Budskap

  • Sykdommer som involverer økte cytokinnivå, kan føre til lavere aktivitet av CYP450-isoenzymer, noe som kan påvirke legemiddeleksponeringen.
  • Monoklonale antistoffbaserte legemidler kan, ved å dempe immunresponsen, utløse sykdom-legemiddel-legemiddel-interaksjoner (DDDI).
  • Dokumentasjon for kliniske konsekvenser av DDDI er mangelfull.
     

Problemstilling

En pasient har vært behandlet med adalimumab (TNF-alfa-hemmer) mot kronisk inflammasjonssykdom, men legemidlet ble seponert ved oppstart av tikagrelor (platehemmer), angivelig på grunn av risiko for interaksjon mellom disse to legemidlene. Nåværende behandlende lege gjenfinner ikke advarsel om denne interaksjonen, og ønsker informasjon om adalimumab kan interagere med tikagrelor.
 

Svar

Potensielle interaksjoner
De norske preparatomtalene (SPC) til adalimumab og tikagrelor advarer ikke om  interaksjoner mellom disse legemidlene, eller mellom tikagrelor og andre immunmodulerende midler (1a, b). Søk i flere interaksjonsdatabaser gir heller ingen treff på kjente interaksjoner mellom adalimumab og tikagrelor, verken  farmakokinetiske eller farmakodynamiske (2–4).

CYP3A4 er det viktigste enzymet som metaboliserer tikagrelor (1b). I tilfeller der man er usikker på behandlingseffekten av tikagrelor, er det mulig å teste dette ved bruk av ADP-platehemmertest (5).

Generelt forventes risikoen for farmakokinetiske interaksjoner mellom monoklonale antistoffer, slik som TNF-alfa-hemmere, og konvensjonelle legemidler å være minimal. Dette begrunnes med at monoklonale antistoffer blir metabolisert og eliminert gjennom  proteolytisk nedbrytning. Monoklonale antistoffer forventes dermed i utgangspunktet ikke å kunne påvirke metabolisme og eliminasjon av samtidig brukte konvensjonelle legemidler (6).


Teoretisk påvirkning av CYP450-isoenzymer
Det foreligger imidlertid en teoretisk mulighet for en indirekte interaksjon, da det i prekliniske studier er vist at proinflammatoriske cytokiner, som TNF-alfa, kan nedsette aktiviteten av CYP450-isoenzymer. Hos pasienter med inflammatoriske sykdommer er nivået av slike cytokiner forhøyet, og denne effekten av cytokiner på CYP-aktiviteten kan potensielt redusere CYP-mediert legemiddelmetabolisme. Mange av de monoklonale antistoffene som er godkjente for bruk ved inflammatoriske sykdommer, virker ved å hemme ulike proinflammatoriske cytokiner. Teoretisk sett kan dermed legemidler som reduserer cytokinnivåer, normalisere eller øke produksjonen av CYP-enzymer, med påfølgende økt legemiddelmetabolisme og redusert plasmakonsentrasjon og/eller effekt av legemidler som er CYP-substrater. Disse legemidlene påvirker altså ikke CYP-enzymene direkte, men kan i teorien reversere nedsatt CYP-enzymkapasitet som følge av overproduksjon av proinflammatoriske cytokiner under pågående inflammasjon. Denne type interaksjon kalles en sykdom-legemiddel-legemiddel-interaksjon (disease-drug-drug-interaction, DDDI) (7, 8).

Det er i liten grad kartlagt hvilke CYP-enzymer som kan påvirkes av TNF-alfa. Tre in vitro-studier har undersøkt effekten av TNF-alfa i primære humane hepatocytter (9, 10). TNF-alfa ga lavere nivå av CYP3A4 mRNA, men ikke nedregulering av CYP3A4 protein etter 24 timer. Det er også rapportert at TNF-alfa ikke hadde noen effekt på CYP2C19 og CYP2C9 mRNA-nivåer, men ga likevel signifikant lavere aktivitet av disse CYP-enzymene. Dette antyder at post-transkripsjonelle mekanismer trolig er involvert (9).

Advarsel om DDDI i enkelte kilder
Den amerikanske preparatomtalen for adalimumab angir at det ved oppstart eller seponering av adalimumab hos pasienter som behandles med CYP-substrater med et smalt terapeutisk vindu, er anbefalt å monitorere effekt (for eksempel av warfarin) eller måle plasmakonsentrasjon (for eksempel av ciklosporin eller teofyllin). Dette begrunnes med at CYP-enzymer som nevnt ovenfor kan undertrykkes av økte konsentrasjoner av cytokiner under kronisk inflammasjon (11). Databasen Drugbank angir i tråd med dette at metabolismen av tikagrelor potensielt kan øke ved samtidig behandling med adalimumab, basert på den teoretiske risikoen for slik DDDI (12).


Hvorfor advares det om risiko for DDDI i amerikansk, men ikke norsk preparatomtale for adalimumab?
Både European Medicines Agency (EMA) og amerikanske Food and Drug Administration (FDA) anbefaler i sine interaksjonsretningslinjer til industrien at potensiell risiko for DDDI med monoklonale antistoffer skal vurderes. Ordlyden deres er imidlertid litt forskjellig. EMA anbefaler at behovet for kliniske DDDI-studier bør vurderes i hvert enkelt tilfelle, mens FDA angir at det ikke er nødvendig å inkludere DDDI-advarsel i preparatomtalen dersom det foreligger resultater fra en klinisk DDDI-studie eller andre studier som indikerer at potensialet for klinisk signifikant DDDI er lavt (13, 14).

Ifølge en nylig publisert oversiktsartikkel, som har gjennomgått dokumentasjonen på DDDI ved bruk av monoklonale antistoffer ved inflammatoriske sykdommer, er ingen kliniske DDDI-studier utført for TNF-alfa-hemmere (7). Advarselen om mulige DDDI i den amerikanske preparatomtalen til adalimumab er derfor trolig basert på data fra in vitro-studier som viser at TNF-alfa senker CYP-aktivitet.

DDDI i klinisk praksis
Konsekvensen av DDDI i klinisk praksis avhenger av hvor mye metabolismekapasiteten endres hos den enkelte pasient, samt det terapeutiske vinduet til legemidlet som metaboliseres av aktuelle CYP-enzymer (9). Siden det ikke er utført DDDI-studier med TNF-alfa-hemmere hos pasienter med inflammatoriske sykdommer, er det ikke mulig å fastslå graden av eventuelle endringer i metabolismekapasiteten ved bruk av disse.

En viktig faktor som kan påvirke potensialet for DDDI er graden av systemisk inflammasjon. Resultater fra flere studier tyder nemlig på at selve inflammasjonsnivået har betydning for i hvor stor grad CYP-aktiviteten blir nedsatt. Dette innebærer at sykdommens alvorlighetsgrad sannsynligvis har noe å si for hvordan anticytokiner påvirker legemiddelmetabolismen. Hvilke CYP-enzymer som rammes kan variere, og vil følgelig også ha betydning for om metabolismen til et spesifikt legemiddel kan påvirkes (9).

Mer data for enkelte interleukinhemmere enn for TNF-alfa-hemmere
Interleukiner (IL) er en annen viktig gruppe inflammatoriske cytokiner, og flere IL-hemmere finnes på markedet til behandling av ulike inflammatoriske sykdommer. Ifølge den ovenfornevnte oversiktsartikkelen foreligger det dokumentasjon som antyder at IL-6-hemmere har en klinisk signifikant effekt på CYP-enzymnivåene hos pasienter med revmatoid artritt. Et fåtall studier med IL-17- og IL-23-hemmere har derimot ikke vist klinisk signifikant påvirkning på CYP-enzymnivåene hos pasienter med psoriasis. Hos pasienter med revmatisk sykdom mistenkes imidlertid den underliggende inflammasjonen i større grad å kunne påvirke CYP-enzymnivåene enn hos pasienter med psoriasis, og det er således uvisst om og i hvilken grad IL-17- og IL-23-hemmere vil kunne påvirke CYP-aktivitet hos denne pasientgruppen (7).


Konklusjon

I utgangspunktet forventes liten risiko for farmakokinetiske interaksjoner mellom monoklonale antistoffer og andre legemidler. Imidlertid kan inflammatoriske cytokiner som TNF-alfa og interleukiner senke aktiviteten til CYP-enzymer, og dermed kan behandling med monoklonale antistoffer som TNF-alfa-hemmere og IL-hemmere indirekte påvirke den terapeutiske effekten av legemidler som metaboliseres av CYP-enzymer. Det er i liten grad undersøkt hvordan TNF-alfa-hemmere og IL-hemmere påvirker CYP-enzymaktivitet, og potensialet for klinisk relevante legemiddelinteraksjoner er derfor uavklart.

Den teoretiske muligheten for at adalimumab gjennom å senke inflammatorisk sykdomsaktivitet skal påvirke metabolismen av tikagrelor er ikke grunn til å avstå fra bruk av adalimumab. En praktisk tilnærming kan være å utføre en ADP-platehemmertest for å vurdere pasientens behandlingseffekt av tikagrelor.
 

Referanser

  1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Humira (Sist oppdatert: 11. juli 2024), b) Brilique (Sist oppdatert: 27. mars 2024). www.legemiddelsok.no/
  2. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). www.medicinescomplete.com/ (Søk: 4. oktober 2024).
  3. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 4. oktober 2024).
  4. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 4. oktober 2024).
  5. Universitetssykehuset Nord-Norge. Laboratoriehåndbok. https://labhandbok.unn.no
  6. Ovacik M, Lin K. Tutorial on monoclonal antibody pharmacokinetics and its considerations in early development. Clin Transl Sci 2018; 11: 540–52.
  7. de Jong LM, Klomp SD et al. A systematic review on disease-drug-drug interactions with immunomodulating drugs: A critical appraisal of risk assessment and drug labelling. Br J Clin Pharmacol 2022; 88: 4387–402.
  8. Herman M, Robertsen I et al. Immunologisk aktivitet og biologiske legemidler påvirker legemiddelmetabolisme og -transport. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2015; 6: 22–5.
  9. de Jong LM, Jiskoot W et al. Distinct effects of inflammation on cytochrome P450 regulation and drug metabolism: Lessons from experimental models and a potential role for pharmacogenetics. Genes (Basel) 2020; 11: 1509.
  10. Dunvald ACD, Järvinen E et al. Clinical and molecular perspectives on inflammation-mediated regulation of drug metabolism and transport. Clin Pharmacol Ther 2022; 112: 277–90.
  11. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Humira. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Sist oppdatert: november 2023).
  12. Drugbank Online. Drug Interaction Checker. https://go.drugbank.com/drug-interaction-checker (Søk: 4. oktober 2024).
  13. European Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins. www.ema.europa.eu/en/clinical-investigation-pharmacokinetics-therapeutic-proteins-scientific-guideline (Sist oppdatert: 24. januar 2007).
  14. U.S Food and Drug Administration (FDA). Drug-drug interaction assessment for therapeutic proteins guidance for industry. www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/drug-drug-interaction-assessment-therapeutic-proteins-guidance-industry (Sist oppdatert: juni 2023).


(Publisert i NFT nr. 8/2024, side 16–17)