Budskap

  • Salg av Rinexin er i kraftig økning.
  • Nyttig hvis relevante fagmiljø utarbeider nærmere retningslinjer for bruk.

 

Tydelig økt forskrivning, og dermed antatt bruk, av Rinexin de siste årene

Forskrivningen av Rinexin tabletter for begge kjønn har økt betydelig fra 2020 til 2023. Det var 47 000 kvinner som fikk forskrevet Rinexin i 2020. Dette hadde steget til 81 000 i 2023, altså en økning på 70 %. Forskrivning til menn økte i den samme perioden fra 23 000 per år til 39 000 (1).
 

Egenskaper

Fenylpropanolamin (også kalt norefedrin) er et sympatomimetikum og hovedsakelig en alfa-reseptoragonist (2, 3). Fenylpropanolamin har strukturelle likheter med amfetamin (4). Virkestoffet har blant annet vært brukt som slankemiddel på grunn av sin appetittregulerende effekt (4), og mot urininkontinens hos kvinner (5).
 

Dagens godkjenning

I Norge er Rinexin depottabletter godkjent ved allergisk og vasomotorisk rhinitt med slimhinnehevelse når lokal behandling ikke gir tilstrekkelig effekt. Anbefalt dosering for voksne er 50 mg morgen og kveld (2).

Vi finner ikke at noen av de behandlingsanbefalingene vi har sjekket inkluderer systemisk slimhinneavsvellende legemidler som fenylpropanolamin (eller tilsvarende virkestoffer) ved akutte eller kroniske sinusitter (6–12). Dette forklares med manglende dokumentasjon av effekt og sikkerhet. Det eneste unntaket er ved akutt viral sinusitt og rhinosinusitt med dysfunksjonell tuba auditiva, hvor én kilde angir at tre til fem dager med systemisk slimhinneavsvellende behandling med legemidler som fenylpropanolamin kan være nyttig (11).

Vi antar at noe av økningen i forskrivning av Rinexin er relatert til anbefalinger om mindre bruk av antibiotika ved sinusitt. Imidlertid er ikke sinusitt en del av Rinexins markedsføringstillatelse per dags dato.
 

Fenylpropanolamin og hjerneblødning, hva sier litteraturen?

Litteraturgrunnlaget er dessverre litt tynt, men vi trekker frem følgende utspill og artikler:

Food and Drug Administration (FDA) advarte i 2000 mot bruk av fenylpropanolamin, og ba alle legemiddelfirmaer om å slutte å markedsføre produkter som inneholdt virkestoffet (13). I 2005 foreslo de en reklassifisering av reseptfrie preparater med innhold av fenylpropanolamin, til «generelt ansett som ikke trygge og effektive» (14).

Bakgrunnen var at Kernan og medarbeidere publiserte en studie hvor de konkluderte med at fenylpropanolamin både i appetittregulerende midler og mulig også i symptomlettende midler ved forkjølelse, var en uavhengig risikofaktor for hemoragisk slag hos kvinner. Hos menn fant de ikke den tilsvarende sammenhengen (15).

I etterkant har Kernans publikasjon blitt diskutert. En av innvendingene handlet om at pasientgruppen hadde langt høyere utgangsrisiko for slag enn kontrollgruppen, samt at assosiasjonen med hjerneblødning kun var signifikant hos en svært liten subgruppe, kvinner som tok fenylpropanolamin som appetittregulerende middel (16).

Yoon og medarbeidere publiserte i 2007 en tilsvarende studie som Kernan, men kun inkludert fenylpropanolamin brukt ved forkjølelse, og påfølgende risiko for hjerneblødning. De mente totalt sett at deres resultater trakk i retning av at kvinner hadde økt risiko for hjerneblødning ved bruk av fenylpropanolamin ved forkjølelse, og at risikoen økte ved blant annet økende dose. Siden det hadde vært en nedgang i bruken av fenylpropanolamin i studieperioden og det dermed var et lavt antall eksponerte for fenylpropanolamin med hjerneblødning, er resultatene imidlertid usikre (17). Både Kernan og Yoon inkluderte pasienter med cerebrale aneurismer (18).

Ved gjennomgang av et slagregister fant Cantu og medarbeidere at hos 0,9 % av pasientene var slaget assosiert med bruk av symptomlindrende legemidler (fenylpropanolamin, pseudoefedrin og tilsvarende) ved forkjølelse (19). 95 % av slagene var hemoragiske. Cantus arbeid hadde imidlertid ikke noen kontrollgruppe og kan derfor ikke brukes til å si noe om eventuell økning av risiko for hjerneblødning ved bruk av fenylpropanolamin sammenliknet med slagpasienter uten forutgående behandling med sympatomimetika. Hjerneblødning hos de som hadde brukt fenylpropanolamin i forkant, ble observert både ved standard enkeltdoser og ved høyere doser. En ytterligere svakhet ved materialet er at tallene er svært små.
 

Søk i WHOs bivirkningsdatabase

Ved søk i Verdens helseorganisasjons (WHOs) bivirkningsdatabase på «central nervous system haemorrhages and cerebrovascular accidents», finner vi at det foreligger flere bivirkningssignaler ved bruk av fenylpropanolamin (20). Det er ikke mulig å fastslå en årsakssammenheng ut fra signaler i bivirkningsdatabasen, da det også kan være andre forklaringer som ligger til grunn for de rapporterte hendelsene. Eksempelvis kan brukere av fenylpropanolamin ha andre risikofaktorer som har bidratt til den registrerte økte forekomsten av hjerneblødninger / slag / liknende hendelser.

Dessverre kan mange av disse rapportene være av dårlig kvalitet, slik at det er vanskelig å trekke konklusjoner på bakgrunn av dem alene. Videre gjør vi oppmerksom på at rapportene i WHO-databasen er spontanrapporter som kommer fra vanlig klinisk bruk av legemidlet. Det er en kjent (stor) underrapportering til dette systemet og meldingene kan derfor heller ikke brukes til å angi frekvens av en bivirkning, siden man ikke kjenner til hvor mange hendelser som ikke er blitt rapportert. Pasientene kan videre ha brukt andre (utløsende) legemidler eller det kan være andre forhold av betydning for hendelsesforløpet. Vi synes likevel at signalene som foreligger er alarmerende.

WHO understreker også på generelt grunnlag at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen.
 

Fagmiljøer bør vurdere indikasjoner for bruk av fenylpropanolamin

Det finnes som sagt dessverre ikke gode studier som sikkert kan fastslå eller avvise om den økte risikoen for hjerneblødning noen forfattere mener å ha funnet, virkelig er knyttet til bruk av fenylpropanolamin. Studiene inneholder svært få pasienter som har fått hjerneblødning, mens det samtidig er svært mange som har brukt legemidlet. Vi får inntrykk av at eventuell risiko knyttet til bruk virker å være høyere i populasjoner med allerede høy generell utgangsrisiko for hjerneblødning.

RELIS understreker ofte i svar på henvendelser at hvorvidt et legemiddel er indisert, er en nytte-risikovurdering. Jo større nytte (behandling av alvorlig sykdom), desto større risiko kan man tolerere. Hjerneblødning er en svært alvorlig mulig bivirkning. Siden så mange som 120 000 individer fikk fenylpropanolamin i 2023, kan det være grunnlag for å vurdere indikasjoner for forskrivning.

I en høringsuttalelse fra Legeforeningen om sinusitter i nasjonal faglig retningslinje for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten publisert i 2021, er det ønsket at bruk av fenylpropanolamin kommenteres (21). Vi støtter dette, og foreslår at aktuelle spesialistmiljøer utarbeider informasjon som blant annet inkluderes i retningslinjer om når det er tilrådelig å gi symptomatisk behandling med preparater som inneholder fenylpropanolamin hvis pasienter presenterer seg med bihuleplager.
 

Referanser

  1. Legemiddelregisteret. Norwegian Prescribed Drug Registry. Legemiddelstatistikk. R01BA01 - fenylpropanolamin (Siste revisjonsdata for metadata: 7. mai 2024).
  2. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Rinexin depottabletter. www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. november 2023).
  3. Norsk legemiddelhåndbok. L11.1.2.1 Fenylpropanolamin. www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 13. februar 2017).
  4. Wikipedia. Phenylpropanolamine. https://en.wikipedia.org/wiki/Phenylpropanolamine (Søk: 28. mai 2024).
  5. Lukacz ES. Female urinary incontinence: Treatment. Version 99.0. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. februar 2024).
  6. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje. Antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. Akutt sinusitt. (Sist oppdatert: 16. november 2021).
  7. Norsk Elektronisk Legehåndbok. Bihulebetennelse, akutt. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 8. september 2023).
  8. Norsk Elektronisk Legehåndbok. Bihulebetennelse, kronisk. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 20. juli 2023).
  9. Acute sinusitis. In: BMJ Best practice. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. februar 2022).
  10. Chronic rhinosinusitis without nasal polyps. In: BMJ Best practice. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. februar 2024).
  11. Patel ZM, Hwang PH. Uncomplicated acute sinusitis and rhinosinusitis in adults: Treatment. Version 64.0. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 7. november 2022).
  12. Rank MA, Holbrook EH. Chronic rhinosinusitis without nasal polyposis: Management and prognosis. Version 6.0. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. april 2024).
  13. U.S. Food and Drug Administration. FDA issues public health warning on phenylpropanolamine. Nov 6 2000. (Content current as of: 7. desember 2015).
  14. U.S. Food and Drug Administration. Phenylpropanolamine (PPA) Information Page. www.fda.gov/drugs/information-drug-class/phenylpropanolamine-ppa-information-page. (Content current as of: 7. desember 2016).
  15. Kernan WN, Viscoli CM et al. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke. N Engl J Med 2000; 343: 1826–32.
  16. Yakoot M. Phenylpropanolamine and the hemorrhagic stroke: A new search for the culprit. J Pharmacol Pharmacother 2012; 3: 4–6.
  17. Yoon BW, Bae HJ et al. Acute Brain Bleeding Analysis (ABBA) Study Investigators. Phenylpropanolamine contained in cold remedies and risk of hemorrhagic stroke. Neurology 2007; 68: 146–9.
  18. Domingue JN. Phenylpropanolamine contained in cold remedies and risk of hemorrhagic stroke. Neurology 2007; 69: 320–1.
  19. Cantu C, Arauz A et al. Stroke associated with sympathomimetics contained in over-the-counter cough and cold drugs. Stroke 2003; 34: 1667–72.
  20. Verdens helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 28. juni 2024).
  21. Den norske legeforening. Høringsuttalelse – Nasjonal faglig retningslinje for antibiotika i primærhelsetjenesten. (15. september 2021).


(Publisert i NFT nr. 7/2024, side 55–56)