Budskap 

  • Premenstruelle lidelser er fysiske og psykiske symptomer som oppstår i lutealfasen av kvinners menstruasjonssyklus. 
  • Ved alvorlig PMS/PMDD har kombinasjons-p-piller og SSRI vist effekt, men kvaliteten på dokumentasjonen som foreligger er gjennomgående lav og placeboresponsen i studiene er ofte høy. 
  • GnRH-agonister har vist god effekt, men på grunn av ugunstig bivirkningsprofil bør de ikke benyttes før annen behandling er forsøkt. 
  • En rekke naturmidler angis å ha effekt ved milde symptomer, men kvaliteten på dokumentasjonen er lav. 

 

Premenstruelle lidelser 

Premenstruelle lidelser spenner fra relativt milde premenstruelle symptomer, via premenstruelt syndrom (PMS), til den alvorligste tilstanden premenstruell dysforisk lidelse (PMDD) (1). Omtrent 80 % av alle kvinner i reproduktiv alder har premenstruelle symptomer, 20–32 % har milde til moderate symptomer på PMS, mens det er anslått at PMDD har en forekomst på 1–5 % (2, 3). Koblingen til menstruasjonssyklus er sentral, og symptomer forekommer ikke før menarke, i svangerskap eller etter menopause. Det vanligste er debut i 20-årene, og mange opplever forverring med økende alder. Symptomene er bare til stede i lutealfasen av menstruasjonssyklus, der østrogen- og progesteronnivåene først stiger for deretter å synke frem til menstruasjonsblødningen starter (2, 3).   


Symptomer 

Over 200 forskjellige fysiske og psykiske symptomer er beskrevet, og disse kan variere fra én syklus til den neste. Av psykiske plager er irritabilitet, humørsvingninger, nedsatt eller labilt stemningsleie, angst, spenninger, aggressivitet, gråtetokter, konsentrasjonsproblemer, rastløshet, søvnproblemer og følelse av å miste kontrollen vanligst (3). 

Vanlige fysiske symptomer er mastalgi (smerter i brystene), hetetokter, vektøkning og ødemer, økt bukomfang, hodepine, generelle smerter, hudforandringer (akne), økt matlyst og tap av energi (3). Kvinner med alvorlig PMDD kan ha økt risiko for suicidale tanker og suicidalforsøk (2). 


Diagnostikk  

For å sette en diagnose anbefales prospektiv vurdering av loggførte symptomer fra minst to menstruasjonssykluser (2). PMS er en diagnosekode i kodeverket ICD-10, mens vi per i dag ikke har en egen diagnosekode for PMDD i Norge (4, 5). I USA har PMDD vært klassifisert som egen diagnose i mange år i diagnoseverktøyet DSM-5-TR (1). 

Et validert avkrysningsskjema kalt Daily Record of Severity of Problems (DRSP), med 11 kognitiv-affektive, atferdsmessige og fysiske premenstruelle symptomer, kan benyttes i diagnostikken. For å klassifiseres som en premenstruell lidelse forutsettes det at symptomene opphører innen de fire første dagene av menstruasjonsblødningen, og at de forblir fraværende frem til neste lutealfase. I tillegg må symptomene gi signifikant negativ innvirkning på kvinnens liv, som for eksempel arbeid, skole, relasjoner til andre eller fritidsaktiviteter (2, 3). For å sette diagnosen PMS kreves ikke et visst antall symptomer, men minst ett av symptomene må gi økonomisk eller sosial dysfunksjon (2). PMS klassifiseres ikke som en psykisk sykdom (2). PMDD er på den andre siden klassifisert som en psykisk sykdom i DSM-5-TR, og for å få diagnosen kreves det at kvinnen opplever minst 5 av 11 symptomer i løpet av den siste uken av lutealfasen, og at minst ett av de fem er affektive. I tillegg må symptomene opphøre ved starten av menstruasjonsblødningen, og ikke representere en forverring av en annen psykisk lidelse (1, 2). 
 

Etiologi 

Etiologien er ikke fullt ut forstått, men det hormonelle aspektet er sentralt. Det er vist at nivåene av kjønnshormoner er normale for kvinner med PMS og PMDD, relativt til kvinner som ikke har lidelsene. Det er antatt at kvinner med PMS og PMDD er mer fysiologisk sensitive, og får flere og/eller kraftigere symptomer på de normale sykliske svingningene i østrogen og progesteron (3).  

Kjønnshormoner og kjønnshormonreseptorer finnes i flere områder i hjernen som regulerer følelser og atferd, blant annet i amygdala. Det sentralnervøse aspektet av etiologien forklares med at man antar at de sykliske svingningene i kjønnshormoner påvirker funksjonen av sentrale nevrotransmittorer, der serotonin er antatt å være den viktigste. Både østrogen og progesteron kan påvirke reguleringen av antall serotoninreseptorer. Man antar også at beta-endorfine-, GABA- og dopaminreseptorer og det autonome nervesystemet spiller en rolle. Noen av de systemiske symptomene – som oppblåsthet – antar man kommer av perifere mekanismer som for eksempel dysregulering av kalsium (2, 3).  

Allopregnanolon, en nevroaktiv metabolitt av progesteron, er vist å påvirke GABA-reseptorfunksjon og lave nivåer kan gi angstdempende effekt. Allopregnanolons betydning for symptomene er noe av det som undersøkes for eventuelle nye terapimuligheter (6). 
 

Behandling 

Behandlingsmål ved alvorlig PMS og PMDD er symptomlindring. Informasjon om og akseptering av tilstanden er en viktig del av behandlingen (2, 3). 

Ikke-farmakologisk behandling  
Det er anbefalt at kvinner med premenstruelle lidelser, så langt det lar seg gjøre, tilrettelegger hverdagen med hensyn til at de er sårbare i en del av syklus. Anbefalte tiltak er fysisk aktivitet, avslapningsteknikker, yoga, refleksologi, akupunktur og endring av kosten, men disse mangler god dokumentasjon (1, 2). En behandlingsserie med kognitiv terapi synes å være effektivt, med bedre langtidseffekt enn SSRI (3), og anbefales i den norske veilederen i gynekologi (2).  

Farmakologisk behandling 
Ved milde premenstruelle smerter kan ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) brukes, for eksempel naproksen 250–500 mg x2 ved behov, høyst 1250 mg daglig (1).  

Ved behov for farmakologisk behandling av moderat til alvorlig PMS/PMDD er de to hovedtilnærmingene å 

  • undertrykke hypothalamus-hypofyse-ovarie-aksen, for å unngå sykliske endringer i kjønnshormoner
  • øke konsentrasjonen av serotonin i synapsene i hjernen.
     


Kombinasjons-p-piller 

For kvinner med moderate til alvorlige ikke-depressive premenstruelle symptomer, og som samtidig har behov for prevensjon, er behandling med kombinasjons-p-piller et naturlig førstevalg (1, 2, 7).  

Det foreligger mest dokumentasjon på kombinasjons-p-piller med gestagenet drospirenon, men enhver kombinasjons-p-pille antas å bedre symptomer, da kontinuerlig administrasjon, heller enn type gestagen, er antatt å være nøkkelen til symptomlindring (1, 2, 7). 

En metaanalyse viste at kombinasjons-p-piller med drospirenon kan redusere premenstruelle symptomer som gir funksjonssvikt hos kvinner med PMDD. Studiene som danner grunnlaget for analysen har lav til moderat kvalitet, og behandling med placebo viste også signifikant bedring av premenstruelle symptomer (8). Drospirenon er assosiert med noe høyere risiko for venøs tromboemboli (VTE) relativt til andre gestagener (3, 7, 9). 

I en metaanalyse av ni studier fant man at ulike kombinasjons-p-piller bedret premenstruelle symptomer totalt sett, men de reduserte ikke de spesifikke depressive symptomene, sammenliknet med placebobehandling (10).  

Kvinner som ikke har tilstrekkelig effekt av kombinasjons-p-pille alene, kan bruke SSRI sammen med p-piller (2, 3, 7). 
 

SSRI og SNRI

Omkring 60–70 % av pasienter med PMS/PMDD responderer på behandling med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) / selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI). Det er ingen sterke prediktorer for hvilke pasienter som ikke responderer (2, 3). SSRI/SNRI er mer effektiv ved psykiske enn fysiske plager, men kan også gi bedring av oppblåsthet og mastalgi (2, 11). Av alle behandlingsalternativene for PMDD har SSRI best evidens for effekt (7). Det er ikke vist sikker forskjell i effekt mellom ulike SSRI (2, 12). Man bør starte med lav dose og ved manglende respons øke dosen eller varighet av behandlingen, eventuelt forsøke med bytte til et annet SSRI (2, 12, 13). Anbefalt dosering av SSRI ved alvorlig PMS/PMDD er i henhold til veileder i gynekologi: fluoksetin 20 mg x1, sertralin 50 mg x1, citalopram 10 mg x1 eller paroksetin 5–10 mg x1. Venlafaksin, en SNRI, er assosiert med alvorligere seponeringssymptomer enn de som ses med SSRI og er derfor angitt som andrevalg (37,5 mg x1) (2, 7). 

Ved depresjon og angstlidelser kreves vanligvis behandling med SSRI i 4–8 uker for å oppnå klinisk effekt. Effekt ved alvorlig PMS/PMDD angis derimot å nås innen mye kortere tid, fra få dager til noen få uker etter behandlingsstart (14–16). Vi har ikke funnet dokumentasjon som kan forklare denne hurtige responsen på SSRI ved PMS/PMDD, relativt til bruk ved depresjon og angstlidelser.  

På grunn av opplevd hurtig innsettende effekt, har noen pasienter med PMS/PMDD valgt å ta antidepressiva kun ved symptomer eller bare i lutealfasen, såkalt intermitterende behandling (17). Ifølge en Cochrane-gjennomgang er behandling med SSRI like effektivt for å redusere symptomer på PMS/PMDD enten legemidlet brukes kontinuerlig eller intermitterende, men denne konklusjonen er basert på få studier med lav til moderat kvalitet (12).  

Kontinuerlig administrering kan være aktuelt for kvinner som har symptomer også i ikke-premenstruell fase av syklus, eller har alvorlige fysiske symptomer. I tillegg velger noen et slikt regime av praktiske årsaker (7, 12). Ved kontinuerlig behandling bør SSRI trappes ned før seponering (2). Ved intermitterende behandling startes SSRI ved symptomstart eller rundt syklusdag 14, og avbrytes ved starten av menstruasjonsblødningen. Et slikt regime kan gi færre bivirkninger og seponeringssymptomer ved avslutning av behandling og kan derfor ha økt etterlevelse (7, 16, 18).  
 

Bivirkninger av SSRI 

Bivirkninger av SSRI er doseavhengige, forekommer hos omtrent 15 % av pasientene og er den vanligste årsaken til at behandlingen avsluttes. Bivirkningene omfatter blant annet nedsatt libido, forsinket orgasme, hodepine, munntørrhet, søvnforstyrrelser, diaré, kvalme og utmattelse (fatigue) (2, 7, 19). 

Ingen SSRI på det norske markedet har PMS (eller PMDD) som godkjent indikasjon per i dag (20). Ved forskrivning av legemiddel utenfor godkjent indikasjon påtar lege seg et særlig ansvar (21). Dokumentasjonen som foreligger for effekt av SSRI ved alvorlig PMS/PMDD er av lav kvalitet, og i tillegg ses ofte høy placeboeffekt i studiene. Dette bør tilsi lav terskel for revurdering av behandling, og seponering ved mistanke om alvorlige bivirkninger (22). 
 

Gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH-agonister) 

GnRH-agonister hemmer ovariefunksjonen inkludert eggmodning, østrogenproduksjon og ovulasjon, og er effektive som monoterapi ved alvorlig PMS/PMDD. Ved bivirkninger som hetetokter, eller ved langvarig behandling utover seks måneder, bør de likevel ikke gis uten østrogen og gestagen som tilleggsbehandling, for å unngå menopausale symptomer og komplikasjoner som følge av østrogenmangel (1, 2, 7). Det er viktig at østrogen og gestagen gis kontinuerlig, da et syklisk regime kan reprodusere premenstruelle symptomer (7). Langtidsbehandling gir økt risiko for osteoporose og hjerte- og karsykdom (2, 3, 13). Behandling med GnRH-agonister er derfor ikke aktuelt før behandling med kombinasjons-p-piller og SSRI er forsøkt, og ikke har hatt effekt eller blitt tolerert (2). Veileder i gynekologi anbefaler at man starter med nesespray (nafarelin) eller månedlig depotinjeksjon (goserelin eller leuprorelin) for å se om behandlingen tolereres. Hvis kvinnen tåler behandlingen, kan man gå over til injeksjoner hver tredje måned (2). 

Etter at GnRH-agonistene ble tatt i bruk er bilateral ooforektomi (fjerning av eggstokkene) reservert de alvorligste og behandlingsrefraktære tilfellene (1). Veileder i gynekologi fraråder kirurgisk behandling mot premenstruelle lidelser (2).  
 

Gestagener eller østrogener alene 

Det foreligger ikke god dokumentasjon på effekt av gestagener alene til bruk ved premenstruelle lidelser. Progesteronkrem har ikke vist effekt (2). En liten studie viste effekt av hormonspiral på premenstruelle symptomer, men hormonspiral kan også gi premenstruelle symptomer som bivirkning (3). 

Østrogen i monoterapi anbefales ikke ved alvorlig PMS/PMDD (2). Eventuell bruk må kombineres med lav dose gestagen for å beskytte endometriet (3). Dokumentasjonen som foreligger på østrogenbehandling i monoterapi ved PMS/PMDD har lav kvalitet. I tillegg kan østrogen gi premenstruelle symptomer, og bivirkninger som for eksempel mastalgi, celleforandringer i livmor og vaginalbløding (23).
 

Andre legemidler  

Aldosteronantagonisten spironolakton kan forsøkes ved symptomer som oppblåsthet og mastalgi. Foreslått dosering er 25–100 mg daglig i lutealfasen, eventuelt fordelt på flere doser. Spironolakton bør trolig ikke brukes sammen med p-piller med drospirenon på grunn av teoretisk risiko for hyperkalemi (2, 3, 24). 

Veileder i gynekologi angir at bromokriptin (dopaminagonist) og kabergolin (prolaktinhemmende middel) kan brukes ved mastalgi, men ikke for andre premenstruelle symptomer. De to preparatene har i en studie vist lik effekt, men kabergolin ga færre bivirkninger (2, 25).  
 

Varighet av legemiddelbehandling 

Optimal behandlingsvarighet er ukjent. Oppslagsverket UpToDate foreslår å forsøke nedtrapping og seponering av legemidler eller utprøving av intermitterende behandling etter omkring ett år. Kvinner med tilbakevendende symptomer kan ha behov for behandling til de blir gravide eller fullfører overgangsalderen (7).  
 

Vitaminer og kosttilskudd 

En rekke vitaminer og kosttilskudd, inkludert nattlysolje (Oenothera biennis), munkepepper/kyskhetstre (Vitex agnus-castus), johannesurt (Hypericum perforatum) vitamin B6 (pyridoksin), vitamin E, kalsium og magnesium, har blitt studert som terapeutiske midler for PMS/PMDD (1–3, 7, 13, 26–29). Dokumentasjon på effekt utover placebo er inkonsekvent. Placeboresponsen i slike studier er omkring 30 % og flere av behandlingene har potensial for bivirkninger, blant annet perifer nevropati for vitamin B6 og nyrestein, samt risiko for hjertesykdom med kalsiumtilskudd. Vår vurdering er at uten en godt dokumentert nytteverdi bør man være tilbakeholden med å anbefale bruk av slike produkter med uavklart risiko (30, 31).  
 

Fremtidige terapimuligheter for PMS og PMDD?  

Å påvirke effekter av progesteron og særlig dens metabolitt allopregnanolon trekkes frem som fremtidige terapimuligheter for PMS og PMDD. I en randomisert, kontrollert studie
(n = 95) ga hemming av progesteronreseptorer i hjernen ved bruk av ulipristal, en progesteronreseptormodulator, større effekt enn placebo på endring i DRSP-skår, inkludert depressive symptomer og remisjon. Placeborespons, inkludert remisjon, var høy i studien (> 20 %) (32, 33). Et annet foreslått angrepspunkt er å redusere omdanningen av progesteron til allopregnanolon ved bruk av 5-alfareduktasehemmeren dutasterid (34). En tredje innfallsvinkel er behandling med sepranolon (UC1010), en GABA-A-reseptorantagonist som hemmer effekten av allopregnanolon. I en randomisert, kontrollert studie (n = 106) fant man i subgruppeanalyser at sepranolon gitt i premenstruell fase reduserte nedstemthet og depresjon, men ikke fysiske symptomer. Placeborespons var høy også i denne studien (35).   
 

Referanser 

  1. Premenstrual syndrome and dysphoric disorder. In: BMJ Best practice. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 8. februar 2024). 
  2. Hallquist AC, Moen MH et al. Premenstruelt tensjonssyndrom (PMS). Norsk gynekologisk forening. Veileder i gynekologi 2021. www.legeforeningen.no/ (Sist oppdatert 12. desember 2023). 
  3. Norsk Elektronisk Legehåndbok. Premenstruelt syndrom (PMS og PMDD). https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 28. januar 2021). 
  4. Mossing JB. Marita (35) blir alvorlig deprimert uka før mensen. www.nrk.no/ (Publisert: 21. februar 2022).  
  5. FinnKode. ICD-10. Den internasjonal statistiske klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer. http://beta.finnkode.ehelse.no (Søk: 10. mai 2024). 
  6. Yonkers KA, Casper RF. Epidemiology and pathogenesis of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. Version 19.0 in www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 18. januar 2024). 
  7. Casper RF, Yonkers KA. Treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. Version 34.0. In: UpToDate. www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: april 2024). 
  8. Ma S, Song SJ. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2023; 6: CD006586. 
  9. RELIS database 2022; spm.nr. 9061, RELIS Midt-Norge (www.relis.no). 
  10. de Wit AE, de Vries YA et al. Efficacy of combined oral contraceptives for depressive symptoms and overall symptomatology in premenstrual syndrome: pairwise and network meta-analysis of randomized trials. Am J Obstet Gynecol 2021; 225: 624–33. 
  11. Freeman EW, Sammel MD et al. Clinical subtypes of premenstrual syndrome and responses to sertraline treatment. Obstet Gynecol 2011; 118: 1293–300. 
  12. Marjoribanks J, Brown J et al. Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2013; 2013: CD001396.   
  13. Green LJ, O’Brien PMS et al on behalf of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No 48. Management of premenstrual syndrome. 2017; 124: e73–e105.  
  14. Steiner M, Steinberg S et al. Fluoxetine in the treatment of premenstrual dysphoria. Canadian Fluoxetine/Premenstrual Dysphoria Collaborative Study Group. N Engl J Med 1995; 332: 1529–34. 
  15. Freeman EW, Rickels K et al. Differential response to antidepressants in women with premenstrual syndrome/premenstrual dysphoric disorder: a randomized controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 932–9. 
  16. Tiranini L, Nappi RE. Recent advances in understanding/management of premenstrual dysphoric disorder/premenstrual syndrome. Fac Rev 2022; 28; 11: 11.  
  17. Sundblad C, Hedberg MA et al. Clomipramine administered during the luteal phase reduces the symptoms of premenstrual syndrome: a placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 1993; 9: 133–45.   
  18. Reilly TJ, Wallman P et al. Intermittent selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndromes: A systematic review and meta-analysis of randomised trials. J Psychopharmacol 2023; 37: 261–7. 
  19. Sundström-Poromaa I, Bixo M et al. Compliance to antidepressant drug therapy for treatment of premenstrual syndrome. J Psychosom Obstet Gynaecol 2000; 21: 205–11. 
  20. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Fluoksetin b) Citalopram c) Paroksetin d) Sertralin e) Fluvoksamin f) Escitalopram. www.legemiddelsok.no/ (Søk: 10. mai 2024).  
  21. Raknes, G. Gamle legemidler, nye muligheter, Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 62–5. 
  22. RELIS database 2022; spm.nr. 15314, RELIS Sør-Øst (www.relis.no). 
  23. Yonkers KA, Simoni MK. Premenstrual disorders. Am J Obstet Gynecol 2018; 218: 68–74. 
  24. RELIS database 2023; spm.nr. 7303, RELIS Nord-Norge (www.relis.no).  
  25. Aydin Y, Atis A et al. Cabergoline versus bromocriptine for symptomatic treatment of premenstrual mastalgia: a randomised, open-label study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 150: 203–6. 
  26. ACOG Publications. Management of Premenstrual Disorders: ACOG Clinical Practice Guideline No. 7. Obstet Gynecol 2023; 142: 1516–33. 
  27. Verkaik S, Kamperman AM et al. The treatment of premenstrual syndrome with preparations of Vitex agnus castus: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2017; 217: 150–66. 
  28. Natural Medicines. Evening Primrose. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/ (Sist oppdatert: 31. januar 2024). 
  29. Natural Medicines. Vitex agnus-castus. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/ (Sist oppdatert: 16. november 2023). 
  30. Fleiner HF. Roland PDH. Plantebaserte produkter – hva vet vi? Utposten 2017; 46: 52–4. 
  31. RELIS database 2012; spm.nr. 4178, RELIS Midt-Norge (www.relis.no). 
  32. Comasco E, Kopp Kallner H et al. Ulipristal Acetate for Treatment of Premenstrual Dysphoric Disorder: A Proof-of-Concept Randomized Controlled Trial. Am J Psychiatry 2021; 178: 256–65. 
  33. RELIS database 2022; spm.nr. 6874, RELIS Nord-Norge (www.relis.no). 
  34. Martinez PE, Rubinow DR et al. 5α-Reductase Inhibition Prevents the Luteal Phase Increase in Plasma Allopregnanolone Levels and Mitigates Symptoms in Women with Premenstrual Dysphoric Disorder. Neuropsychopharmacology 2016; 41: 1093–102. 
  35. Bixo M, Ekberg K et al. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with the GABAA receptor modulating steroid antagonist Sepranolone (UC1010) – A randomized controlled trial. Psychoneuroendocrinology 2017; 80: 46–55. 


(Publisert i NFT nr. 5/2024, side 16–18)