Aktuelt om GLP-1-analoger til vektreduksjon

Budskap

• Semaglutid (Wegovy) reduserer risiko for ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig slag og død på grunn av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med overvekt/fedme og allerede etablert hjerte- og karsykdom.
• Tirzepatid, en kombinert GLP-1- og GIP-analog, er et nytt legemiddel som kan bli aktuelt med vektreduksjon som indikasjon.
• Det er fortsatt mangel på semaglutid (Ozempic) på grunn av økt etterspørsel og utilstrekkelige leveranser.
• Semaglutid (Wegovy) er merket med svart trekant og er under særlig legemiddelovervåkning. Meld enhver mistenkt bivirkning.

Semaglutid (Wegovy) reduserer risikoen for alvorlige hjerte- og karhendelser

RELIS har publiserte en artikkel i Utposten i 2023 som grundig gjennomgår effekt og sikkerhet av semaglutid (Wegovy) som vektreduserende legemiddel, og inkluderer sammenlikning med andre vektreduserende legemidler og refusjonsvurderinger (7). I artikkelen omtales en da pågående studie (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity, SELECT) på kardiovaskulære utfall og dødelighet ved behandling med semaglutid (Wegovy), som det nå foreligger resultater fra og som vil kunne ha betydning for refusjon over blå resept.
 

SELECT-studien
Overvekt og fedme er uavhengig assosiert med økt risiko for kardiovaskulære hendelser, selv etter at det er tatt høyde for påvirkning fra metabolske og kardiovaskulære risikofaktorer som er knyttet til overvekt/fedme, som dyslipidemi, hypertensjon og diabetes (8).

Det er tidligere vist i kliniske studier at semaglutid, med indikasjon diabetes type 2, er hjertebeskyttende og reduserer risiko for kardiovaskulære hendelser hos pasienter med diabetes. I november 2023 ble SELECT-studien publisert, som viste at semaglutid også reduserer risiko for kardiovaskulære hendelser hos pasienter uten diabetes, men med overvekt eller fedme og etablert hjerte- og karsykdom (8).

SELECT-studien, som er designet av legemiddelprodusenten Novo Nordisk, er en dobbeltblindet, randomisert og kontrollert studie (RCT) som inkluderte 17 604 pasienter i alderen 45 år og eldre (gjennomsnitt 62 år). Studiedeltakerne hadde allerede kjent kardiovaskulær sykdom (tidligere hjerteinfarkt, tidligere hjerneslag eller symptomatisk perifer arteriell sykdom) og kroppsmasseindeks (KMI) på 27 kg/m2 eller høyere (gjennomsnitt 33 kg/m2, og 71,5 % av pasientene hadde fedme), men uten diabetes. Deltakerne ble randomisert til ukentlige subkutane injeksjoner med semaglutid (2,4 mg) eller placebo. Av de inkluderte deltakerne var 72,3 % menn, og oppfølgingstiden var på omtrent 40 uker (8).

En primær kardiovaskulær endepunktshendelse, definert som død av kardiovaskulære årsaker, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt slag, oppstod hos 569 av 8803 pasienter (6,5 %) i semaglutidgruppen, mot 701 av 8801 pasienter (8,0 %) i placebogruppen. Behandling med semaglutid, i gjennomsnittlig 33 uker, reduserte risiko for en av disse endepunktshendelse med 20 % (hazard ratio: 0,80, konfidensintervall 0,72–0,90). Forfatterne konkluderte med at semaglutid reduserer insidensen av ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt slag eller død som følge av en kardiovaskulær hendelse hos pasienter med overvekt eller fedme og samtidig etablert kardiovaskulær sykdom (men uten diabetes), sammenliknet med placebo (8).

Det foreligger foreløpig ikke data på slike harde endepunkt for semaglutid (Wegovy) hos pasienter med overvekt/fedme uten kjent kardiovaskulær sykdom, altså som primær forebygging av kardiovaskulær sykdom og mortalitet.
 

Refusjon over blå resept
Per dags dato fås ikke semaglutid (Wegovy) på blå resept for vektreduksjon. Direktoratet for medisinske produkter (DMP), tidligere Statens legemiddelverk, vurderte i sin metodevurdering (januar 2023) at legemidlet var for dyrt i forhold til dokumenterte helseeffekter, sett i lys av sykdommens alvorlighet (9, 10). Videre omtalte metodevurderingen at den da pågående SELECT-studien ville kunne tette noen av kunnskapshullene som foreligger, knyttet til om behandling med Wegovy påvirker kardiovaskulære endepunkter og død, og at det vil være naturlig å vurdere saken på nytt i lys av disse dataene når de blir tilgjengelige (10).   
 

Tirzepatid som vektreduserende legemiddel i Norge?

Tirzepatid er en kombinert GLP-1- og GIP-analog, og binder seg til både GLP-1-reseptorer og GIP-reseptorer. GLP-1 er en fysiologisk regulator av appetitt og matinntak. GIP har ikke samme effekt i seg selv, men ikke-kliniske studier tyder på at tillegg av GIP likevel kan bidra til ytterligere regulering av matinntaket (11).

Virkestoffet tirzepatid er per dags dato godkjent av European Medicines Agency (EMA) med indikasjon diabetes, under produktnavnet Mounjaro. EMAs komité for legemidler til mennesker (CHMP) kom i november 2023 med en anbefaling om at indikasjonen for Mounjaro skal utvides til å gjelde vektreduksjon i tillegg til diabetes. EU-kommisjonen har foreløpig ikke gitt en beslutning om denne endringsanbefalingen i markedsføringstillatelsen (5). I USA er tirzepatid allerede godkjent med indikasjon vektreduksjon, under produktnavnet Zepbound (6). Tirzepatid er per dags dato ikke markedsført i Norge.

I SELECT-studiene var vektreduksjonen i området -14,9 % til -15,8 % på 2,4 mg semaglutid (Wegovy) ukentlig, mens vektreduksjonen i placebogruppene rangerte fra -2,4 % til -2,6 %. Trekker man fra effekten i placebogruppen, var den vektreduserende effekten av semaglutid  på omtrent -12 % (7). I SURMONT-studien på tirzepatid, designet av legemiddelprodusenten Eli Lilly, ble det sett en vektreduksjon på gjennomsnittlig -15 % for 5 mg, -19,5 % for 10 mg og -20,9 % for 15 mg tirzepatid ukentlig, mens det i placebogruppen var en vektreduksjon på -3,1 % (12). Det er viktig å merke seg at det ikke kan gjøres en direkte sammenlikning av vektreduksjon i SELECT- og SURMONT-studiene, siden studiepopulasjonen og studiedesignet var forskjellig i studiene.

Det foreligger foreløpig ikke data på harde endepunkt som kardiovaskulær sykdom og mortalitet for tirzepatid, slik det gjør for semaglutid.
 

Mangel på Ozempic – forskrivning utenfor indikasjon

GLP-1-analoger med ulike indikasjoner har ulik dosering, eksempelvis foreligger Ozempic injeksjonsvæske i ferdigfylte penner i styrker opptil 1 mg semaglutid, mens Wegovy injeksjonsvæske foreligger i styrker opptil 2,4 mg semaglutid (4). Effekt og sikkerhet for de ulike preparatene er studert for indikasjonen, doseringen og aldersgruppen preparatet er godkjent for. Ved forskrivning utenfor godkjent indikasjon påtar derfor forskrivende lege seg et særlig ansvar (13).

Det er fortsatt mangel på Ozempic, og den langvarige mangelen skyldes økt etterspørsel og utilstrekkelig forsyning (14). Ozempic har vært forskrevet og brukt utenfor godkjent indikasjon på hvit resept, for vektreduksjon (5, 15). Ifølge Helfo har også mange pasienter fått Ozempic over blå resept på feil grunnlag, selv om det ikke er tillatt å forskrive Ozempic over blå resept for behandling av fedme og overvekt (16).

Läkemedelsverket i Sverige oppfordrer nå alle leger om å forskrive legemidler med godkjent indikasjon diabetes kun til pasienter med diabetes, og ingen andre. Läkemedelsverket ser alvorlig på at kronisk syke pasienter med diabetes står uten legemidlet de bruker, på grunn av en omfattende forskrivning utenfor godkjent indikasjon (17).

DMP har fryktet at useriøse aktører utnytter mangelsituasjonen og den store etterspørselen etter vektreduserende legemidler. Som del av en internasjonal aksjon, har DMP nylig avdekket flere utenlandske nettsider, oversatt til norsk og rettet mot norske forbrukere, som selger reseptpliktige legemidler for vektreduksjon. Det er ofte kriminelle nettverk som står bak disse nettsidene, og det er derfor usikkert hva slags produkt man får, og bruk av slike legemidler kan i verste fall føre til alvorlig helseskade (18).   
 

Meld mistenkte bivirkninger

På bakgrunn av bivirkningsdata fra kliniske studier og legemiddelovervåkning etter at GLP-1-analogene kom på markedet, inkludert bivirkningsmeldinger fra pasienter og helsepersonell, har den europeiske sikkerhetskomiteen (PRAC) satt i gang en undersøkelse angående selvmordstanker og tanker om selvskading som mistenkte bivirkninger av flere GLP-1-analoger. PRAC angir at det på dette tidspunktet foreløpig ikke kan trekkes noen konklusjon om det foreligger en årsakssammenheng mellom GLP-1-analoger og de mistenkte bivirkningene, og at det er flere spørsmål som fortsatt må avklares. PRAC vil ta opp saken på nytt i april 2024 (19).

Å identifisere og melde mistenkte bivirkninger etter at legemidlene er kommet på markedet, er det viktigste verktøyet vi har for å oppdage ukjente bivirkninger og for å samle mer informasjon om allerede kjente bivirkninger (20). Alle helsepersonell har meldeplikt for nye og ukjente bivirkninger (ikke omtalt i preparatomtalen), livstruende eller dødelige bivirkninger og bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger. Det er også ønskelig at bivirkninger som har ført til sykehusinnleggelse, meldes (21).

Nye legemidler, inkludert Wegovy (per dags dato), er merket med svart trekant i Felleskatalogen og preparatomtalen (SPC), noe som betyr at legemidlet er underlagt særlig overvåkning for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning av legemidler som er merket med svart trekant (22).

Mistenkte bivirkninger av legemidler meldes via meldeportalen melde.no.
 

Referanser

1. Kase ET, Thoresen GH et al. Vektreduserende legemidler – i nåtid og fremtid. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2023; 2: 34–7.
2. Kunnskapsbaserte oppdateringsvisitter (KUPP). Diabetes type 2 i allmennpraksis. www.relis.no (Publisert: mai 2018).
3. Fisman EZ, Tenenbaum A. The dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist tirzepatide: a novel cardiometabolic therapeutic prospect. Cardiovasc Diabetol 2021; 20: 225.   
4. Legemiddelindustrien. Felleskatalogen. www.felleskatalogen.no/ (Søk: 18. desember 2023).
5. European Medicines Agency (EMA). Mounjaro opinion on variation to marketing authorisation. www.ema.europa.eu/ (Publisert: 10. november 2023).
6. U.S. Food and Drug Administraion (FDA). FDA Approves New Medication for Chronic Weight Management. www.fda.gov/ (Publisert: 8. november 2023).   
7. Norvik M, Fleiner HF et al. Semaglutid (Wegovy) som vektreduserende legemiddel. Utposten 2023; 2: 41–43.
8. Lincoff AM, Brown-Frandsen K et al. SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med 2023; 389: 2221–32.   
9. Direktoratet for medisinske produkter. Wegovy innvilges ikke blå resept. https://dmp.no/ (Sist oppdatert: 30. januar 2023).
10. Direktoratet for medisinske produkter. Fullført metodevurdering – semaglutid (Wegovy) og vektkontroll. https://dmp.no/ (Publisert: 19. januar 2023).
11. U.S. Food and Drug Administraion (FDA). FDA-Approved Drugs. Medication guide. Zepbound. www.fda.gov/ (Sist oppdatert: november 2023).
12. Jastreboff AM, Aronne LJ et al. SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022; 387: 205–16.
13. Helsebiblioteket. Bruk utenfor godkjent preparatomtale («off label»). www.helsebiblioteket.no/ (Publisert: 3. desember 2018).
14. Direktoratet for medisinske produkter. Mangel på Ozempic. https://dmp.no/ (Sist oppdatert: 22. juni 2023).
15. Dagens Medisin. Delvis utsolgt for diabetesmedisin – mer enn 20 prosent av salget er på hvit resept. www.dagensmedisin.no/ (Publisert: 24. november 2022).
16. Helfo. Mange pasienter får Ozempic på blå resept på feil grunnlag. www.helfo.no/ (Sist oppdatert: 18. oktober 2023).
17. Läkemedelsverket. Förskriv inte diabetesläkemedel för viktnedgång. www.lakemedelsverket.se/sv (Sist oppdatert: 11. desember 2023).
18. Direktoratet for medisinske produkter. Advarer mot å kjøpe slankelegemidler fra useriøse nettapotek. https://dmp.no/ (Publisert: 31. oktober 2023).
19. European Medicines Agency (EMA). Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 27-30 November 2023. www.ema.europa.eu/ (Publisert: 1. desember 2023).
20. Andreassen LM, Stenberg-Nilsen H et al. Bli ein legemiddeldetektiv – kvifor, kva og korleis melde biverknader. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2022; 8: 38–9.
21. Direktoratet for medisinske produkter. Hvordan helsepersonell kan melde bivirkninger av legemidler. https://dmp.no/ (Sist oppdatert: 3. mai 2023).
22. Direktoratet for medisinske produkter. Svart trekant. https://dmp.no/ (Sist oppdatert: 7. september 2023).

(Publisert i NFT nr. 1/2024, side 19–20)