Legemiddelmangel – global diagnose, norske komplikasjonar

Bodskap

• Legemiddelmangel er eit aukande problem, både i Noreg og globalt.
• Fleire faktorar ved forsyning og etterspurnad er spesifikke for legemiddelmarknaden og gjer denne særskilt sårbar for mangelsituasjonar.
• Den norske legemiddelmarknaden er liten, og vi risikerer å ikkje bli prioritert ved globale mangelsituasjonar.

Verdas helseorganisasjon (WHO) rapporterte i 2018 at det var dokumentert forsyningssvikt av legemiddel og vaksiner i alle verdsdelar og i land av alle utviklingsnivå (1). På trass av dette finst det ikkje konsensus om éin definisjon av legemiddelmangel, og det finst fleire typar data som skildrar problemet. Den vitskaplege evidensen som underbyggjer dette temaet er likevel sparsam (2, 3).
 

Omfang i Noreg

Talet på innrapporteringar til Legemiddelverket om forventa mangelsituasjonar stoppa i 2019 på 1250 varenummer, noko som utgjer nesten ei dobling av talet for året før, som òg har vore normen sidan 2016 (4). På lista til Nasjonalt senter for legemiddelmangel og legemiddelberedskap i spesialisthelsetjenesten, kjend som Mangelsenteret, var det i januar 2020 oppgjeve 34 pågåande mangelsituasjonar og 17 tilfelle av avregistrerte eller midlertidig utgåtte preparat dei siste 12 månadane (5).

I ei undersøking gjort av Apotekforeningen blant 47 tilfeldig utvalde primærapotek i mars 2019, mangla legemidlet både i apotek og hos grossist for 2,3 prosent av reseptekspedisjonane (6). Sjølv om farmasøyten i mange tilfelle fann ei løysing for kunden (t.d. anna pakningsstorleik, utanlandsk pakning, at legemidlet var tilgjengeleg på eit apotek i nærleiken), var det for 0,5–1,1 prosent av reseptekspedisjonane ikkje rapportert om noko direkte løysing for kunden. På nasjonalt nivå tilsvarar det mellom 264 000 og 581 000 reseptekspedisjonar årleg, der den kliniske situasjonen til pasienten kan vere truga av mangelen (6).

Blant norske sjukehusfarmasøytar oppga fire av fem at dei opplevde mangelsituasjonar dagleg til vekevis, men at dei òg i dei fleste tilfella fann ekvivalent behandling utan at pasienten opplevde store avbrot i behandlinga (7). Dette kom fram i ei undersøking gjennomført av den europeiske foreininga for sjukehusfarmasøytar våren 2018 (7).

 

Kva er legemiddelmangel, og kva konsekvensar får det?

Det finst som sagt ikkje konsensus om korleis ein skal definere legemiddelmangel, og ein kan finne ulike definisjonar i ulike land. I Noreg har legemiddelmangel blitt rekna som eit mellombels avbrot i forsyningskjeda som varer i minst to veker (2). Ei ekspertgruppe i WHO har publisert to parallelle definisjonar (ramme 1), som tar omsyn til aspekt ved både tilbod og etterspurnad av legemiddel (8). Dei to definisjonane føreligg foreløpig ikkje på norsk, men illustrerer at mangelsituasjonar på ulike måtar får følgjer for alle aktørane i forsyningskjeda, deriblant farmasøytar. I siste instans vil likevel legemiddelmangel innverke på tilgangen og kvaliteten av helsetilbodet til pasientane (8).

Uheldige kliniske konsekvensar av legemiddelmangel er rapportert å inkludere feilmedisinering, bruk av mindre føremålstenleg behandling, biverknader, sjukehusinnleggingar og auka dødelegheit (9).

Legemiddelmangel kan òg medføre ei rekke menneskelege og økonomiske konsekvensar (9, 10). I ei undersøking gjennomført for Apotekforeningen i oktober i fjor (Apotekbarometeret), svara ein av tre pasientar at dei bekymra seg for at det ikkje skal vere mogleg å skaffe dei legemidla dei treng (11). Dette medfører eit auka press på helsepersonell, og i særskilt grad farmasøytar og andre apotektilsette, som må stå ansikt til ansikt med fortvila, frustrerte og sinte pasientar (9, 10). Sjølv om Apotekbarometeret viste at pasientane fortsatt har høg tillit til norske apotek (11), oppgjev dei fleste apotekorganisasjonane i Europa (92 prosent) at dei er bekymra for at legemiddelmangelen reduserer pasientanes tillit til apoteka (12).

Mangelsituasjonar kan òg auke dei sosiale ulikskapane kva gjeld tilgang til legemiddel, då somme har ressursar til å betale meir eller reise lenger for å få tak i legemidlet, medan andre ikkje har det (9). I tillegg til auka kostnader for pasientane, vil ein kunne oppleve auka kostnader knytt til import av legemiddel og bruk av personal- og økonomiressursar for å løyse situasjonen. I verste fall vil legemiddelmangel kunne bidra til korrupsjon og grå marknader, som igjen er med på å drive opp prisane (9, 10). Det finst eksempel på mangedobling av prisane på kreftlegemiddel, blant anna som følgje av medviten tilbakehalding frå marknaden (13).
 

Årsaker til legemiddelmangel

Årsakene til legemiddelmangel er mange og skuldast eit komplekst samspel mellom organisering og regulering av legemiddelproduksjon og -forsyning, politiske omsyn, marknadsstruktur og etterspurnad (3, 14).

 

Globalisering og fragmentering av forsyningskjeda

For å kunne auke produksjonseffektiviteten og senke kostnadane, har den farmasøytiske marknaden blitt meir globalisert og fragmentert dei siste tiåra (figur 1). Det er ikkje uvanleg at produksjon av råmaterial, foredling av mellomprodukt (intermediate) og virkestoff skjer kvar for seg på eit fåtal ulike produksjonsfasilitetar, hovudsakleg i land som fortsatt er under økonomisk utvikling og kor det dermed er rimelegare å produsere legemidlet, til dømes Kina, India og Brasil. Det endelege farmasøytiske preparatet tilverkast gjerne ein annan stad enn råmateriala før det sendast til Europa for pakking og vidare distribusjon (13).

Dei få produksjonsfasilitetane leverer gjerne for ein global marknad, ikkje berre Europa (figur 1). Dette medfører ein del overlapp innan forsyningskjeda og gjer denne svært sårbar for leveringssvikt, særskilt dersom det oppstår ei uønskt hending i eitt av dei tidlege ledda i produksjonen (3, 13–16). Det har til dømes oppstått mangelsituasjonar som skuldast eksplosjon i fabrikken til råstoffprodusenten (piperacillin/tazobaktam), kontaminasjon i fasilitetane til virkestoffprodusenten (Diovan – valsartan), og kvalitetsproblem under transport (Scheriproct – prednisolon/cinkokain) (4, 7, 14, 16). Naturkatastrofar, i form av ekstremvær, har òg vore opphav til mangelsituasjonar (14, 16) og det er vanskeleg å føreseie kva utslag covid-19-pandemien vil gje i tilgangen på legemiddel framover.
 

Regulatoriske omsyn og politiske endringar

Regelverket for legemiddelmarknaden vart ikkje laga for ein globalisert og fragmentert forsyningskjede. Dei strenge kvalitetskrava til legemiddelproduksjon og -forsyning kan utløyse krav om nye søknader ved oppkjøp og lisensiering av produksjonen (3, 14, 17). Dette kan igjen medføre forseinkingar i legemiddelforsyninga, eller i verste fall at legemidlet forsvinn frå marknaden, dersom legemiddelfirmaet ikkje ser verdien av å søke om dei naudsynte tillatingane på nytt (14, 17). Introduksjonen av det europeiske forfalskingsdirektivet (FMD), har i somme tilfelle medført mangelsituasjonar, då det har oppstått forseinkingar i leveransane av forpakningar som etterkjem krava om spesifikk forsegling og unik kode (17, 18). Samstundes kan forfalskingar medføre at legemiddel må kallast tilbake og destruerast, slik at på sikt vil FMD kunne vere eit tiltak mot legemiddelmangel (13, 17).

Politiske endringar og proteksjonisme kan òg tenkjast å bidra til legemiddelmangel, ved at eksport og import av legemiddel på tvers av landegrenser hindrast (3, 13). Brexit har til dømes skapt uro kva gjeld legemiddelforsyninga til Europa, både grunna flyttinga av europeiske legemiddelmyndigheiter frå London til Amsterdam, men òg fordi både Storbritannia og Irland er viktige produsentar av legemiddel (17, 19). Fortsatt er det mykje uvisse rundt korleis den tidlegare frie flyten av legemiddel frå desse to landa vil påverkast av at Storbritannia ikkje lenger er medlem av EU (19).
 

Kommunikasjons- og vareflyt

Å skulle føre tilsyn med, påverke og kommunisere med ei globalisert og fragmentert forsyningskjede byr òg på utfordringar (13, 15). I tillegg til at det kan vere vanskeleg for legemiddelfirmaet å oppdage uheldige hendingar som kan medføre leveringssvikt, har det ikkje vore sjølvsagt at denne informasjonen vidareformidlast til dei respektive helsemyndigheitene tidsnok til at ein mangelsituasjon kan førebyggjast (10, 13-16, 18).

Legemiddellogistikk er òg avhengig av fungerande teknologiske løysingar og streng datatryggleik (13, 15, 20). Grunna at den farmasøytiske industrien sit på store mengder forskingsdata som potensielt er verd mykje, er dei nemleg eit ynda mål for nettkriminalitet. Det har skjedd datainnbrot hos store legemiddelfirma, som i tillegg til tap av data og inntekter, medførte brot i legemiddelforsyninga (20).

Det same produksjonsutstyret og/eller -fasilitetane nyttast til fleire legemiddel og/eller av fleire firma. Dersom leveringssvikt oppstår, kan det derfor ta månader før ein kan starte produksjon av ein ny batch av legemidlet (14, 16). I tillegg til at tida frå bestilling til leveranse (ledetida) er lang, har forsyningskjeda ingen eller minimal lagerkapasitet, òg for råstoff. Dette skuldast at legemiddelmarknaden følgjer «just-in-time»-prinsippet, eller der-og-då-prinsippet, for å spare kostnader. Enkelt forklart betyr det at legemidlet produserast eller leverast akkurat tidsnok til at det skal seljast (13, 15).
 

Ein reaktiv marknad

Ulikt ein del andre produkt på marknaden, styrast etterspurnaden av legemiddel ikkje primært av forbrukarane, altså pasientane. Sjølv om etterspurnaden etter legemiddel sjølvsagt har samanheng med kor mange som treng behandling for sjukdomen legemidlet brukast ved, er det myndigheiter og helsepersonell som gjennom regulatoriske, økonomiske og faglege avgjerder styrer kva behandling som skal tilbydast og til kven, blant anna gjennom behandlingsretningslinjer (16).

I tillegg er patenttid, prisfastsetting, refusjonsordningar og sjukehusanbod med på å regulere etterspurnaden. Dersom noko endrast i ein eller fleire av desse faktorane, kan etterspurnaden av eit spesifikt legemiddel auke brått (3, 10, 14, 16, 17), til dømes når patenttida til eit legemiddel opphøyrer og ein får generisk konkurranse. Dette kan medføre ei endring i kva legemiddel som automatisk får refusjon (det rimelegaste) og etter kvart òg ein reduksjon i prisane grunna trinnprismodellen, noko som reduserer insentivet for legemiddelfirmaet med originalpatentet om å halde produksjonen stabil (3, 16, 17). Midlertidig legemiddelmangel kan òg oppstå som følgje av at ein annan produsent enn tidlegare vinn sjukehusanbodet for eit spesifikt legemiddel (14).

Ein kan òg finne eksempel på at reaktiviteten i marknaden og risikoen for mangelsituasjonar aukar som følgje av at informasjon relatert til sjukdom og legemiddel er lettare tilgjengeleg enn nokon gong (10, 13). Eit eksempel er mykoplasma-epidemien i 2011–12, der det oppsto mangel på førstevalslegemidlet erytromycin. Ein hadde ikkje tilsvarande utfordringar ved førre epidemi i 2006, og forskarar viser til at merksemd rundt epidemien kan ha bidrege til både ei auke i laboratorietestar og den omfattande, og i fleire tilfelle unødvendige, føreskrivinga av antibiotika (21). Nyheitsoppslag om knappheit på legemiddel kan medføre hamstring med påfølgjande reell legemiddelmangel (10, 13). Slik informasjonspåverknad kan òg vere del av eit tilsikta angrep for å skape ein alvorleg mangelsituasjon og endra samfunnsstabilitet (13).
 

Global diagnose – norske komplikasjonar

Ein global marknad gjev global konkurranse, noko som tyder at større marknader prioriterast grunna at dei gjev høgare avkastning. Grunna lite volum og låge legemiddelprisar kan den norske marknaden framstå som uattraktiv for legemiddelfirmaene (13).

Målt i omsetning har Noreg 0,27 prosent av den globale farmasøytiske marknaden og 1,09 prosent av den europeiske. Til samanlikning står Nord-Amerika for 49 prosent av legemiddelomsetninga i verda (22). Kjøpskrafta vår er altså marginal samanlikna med til dømes USA eller Tyskland, og legemiddelfirmaene sine krav til volumet som må bestillast for å få leveranse («minimum order quantum») er òg aukande (18). Dette er med på å redusere sannsynlegheita for at Noreg prioriterast idet det oppstår global legemiddelmangel, særskilt dersom den blir alvorleg.

Noreg har per i dag liten eller ingen moglegheit til å produsere eigne legemiddel ved ein mangelsituasjon (13). I hovudsak fordi vi er avhengige av import av råmateriale frå dei same fåtals produsentane som alle andre i verda. I tillegg har vi liten eigenproduksjon av legemiddel i utgangspunktet og manglar derfor både fasilitetar og ekspertise til å produsere det vi treng, særskilt når legemiddelmangelen er blitt så omfattande (13). Vidare får vi stadig meir avanserte legemiddel og fleire behandlingsval, og kva som definerast som essensielle legemiddel i det norske helsesystemet utfordrast òg av at forbrukarane i større grad enn tidlegare stiller krav om tilgjengelegheit (15).
 

Oppsummering

Legemiddelmangelen er aukande, òg på verdsbasis, og skuldast eit komplekst samspel av fleire faktorar. Den lange og komplekse vegen frå råstoff til ferdig produkt, strenge regulatoriske krav og der-og-då-logistikk gjev liten tryggleiksmargin og større problem dersom noko går galt. Etterspurnaden for legemiddel er tett knytt til kven og kor mange som har behov for behandling med legemidlet, noko som òg styrast av retningslinjer gjeve av myndigheiter og helsepersonell. I tillegg er patenttid, prisfastsetting og refusjonsordningar med på å skape ein reaktivitet i marknaden. Endringar i ein eller fleire av desse faktorane kan trigge ein mangelsituasjon. Den norske legemiddelmarknaden er liten i den globale samanhengen og kan framstå som uattraktiv for legemiddelfirmaene. Dette er med på å auke risikoen for at Noreg ikkje prioriterast ved ein global mangelsituasjon.
 

Referansar

1. Verdas helseorganisasjon (WHO). Medicines and vaccines shortages: a global concern. www.ema.europa.eu/ (Publisert: 23. november 2018).
2. Bochenek T, Abilova V et al. Systemic measures and legislative and organizational frameworks aimed at preventing or mitigating drug shortages in 28 European and Western Asian countries. Front Pharmacol 2018; 8: 942.
3. Acosta A, Vanegas EP et al. Medicine shortages: Gaps between countries and global perspectives. Front Pharmacol 2019; 10: 763.
4. Statens legemiddelverk. Legemiddelmangel – oversikt og råd. www.legemiddelverket.no/ (Lest: 6. april 2020).
5. Oslo universitetssykehus. Nasjonalt senter for legemiddelmangel og legemiddelberedskap i spesialisthelsetjenesten. www.oslo-universitetssykehus.no/ (Lest: 28. januar 2020).
6. Apotekforeningen. Kartlegging av legemiddelmangel i apotek. www.apotek.no/ (Publisert: Juni 2019).
7. European Association of Hospital Pharmacists. Medicines shortages in European hospitals. www.eahp.eu/ (Publisert: November 2018).
8. Verdas helseorganisasjon (WHO). Meeting report: Technical definitions of shortages and stockouts of medicines and vaccines. www.who.int/ (Publisert: 2017).
9. Phuong JM, Penm J et al. The impacts of medication shortages on patient outcomes: A scoping review. PLoS One 2019; 14(5): e0215837.
10. Tan YX, Moles RJ et al. Medicine shortages in Australia: causes, impact and management strategies in the community setting. Int J Clin Pharm 2016; 38: 1133–41.
11. Dahl A, Soldal J. 1 av 3 pasienter er bekymret for legemiddelmangel. www.apotek.no/ (Publisert: 25. november 2019).
12. Pharmaceutical Group of European Union (PGEU). Towards improved availability of medicines in Europe. Annual Report 2019. www.pgeu.eu/ (Publisert: 28. januar 2020).
13. Direktoratet for samfunnssikkerhet og beredskap (DSB). Risikoanalyse av legemiddelmangel. www.dsb.no/ (Publisert: Juni 2018).
14. Heiskanen K, Ahonen R et al. The reasons behind medicines shortages from the perspectives of pharmaceutical companies and pharmaceutical wholesalers in Finland. PLoS One 2017; 12(6): e0179479.
15. Duong MH, Moles RJ et al. Stakeholder perspectives on the challenges surrounding management and supply of essential medicines. Int J Clin Pharm 2019; 41: 1210–9.
16. Nelson F. The real reasons we have drugs shortages. www.medicalrepublic.com.au/ (Publisert: 11. september 2017).
17. Sarnola K, Linnolahti J. A regulatory perspective on the availability of medicines and medicine shortages in outpatient care: case Finland. Int J Clin Pharm 2019; 41: 825–30.
18. Madsen S. Legemiddelmangel – globale problemer og nasjonale utfordringer. Presentasjon, Legemidler og pasientsikkerhet i 2020: Utvikling, bruk og mangel på legemidler. Nord universitet, Namsos, 28. februar 2020.
19. Statens legemiddelverk. Hvordan har vi forberedt oss på brexit? www.legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 30. januar 2020).
20. Souza C. What has pharma learned from the Merck cyber attack. Pharmaceutical Executive. www.pharmexec.com/ (Publisert: 15. november 2018).
21. Blystad H, Ånestad G et al. Increased incidence of Mycoplasma pneumoniae infection in Norway 2011. Euro Surveill 2012; 17(5): pii=20074.
22. European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations. The pharmaceutical industry in figures. Key data 2019, www.efpia.eu/ (Publisert: 20. juni 2019).

(Publisert i NFT nr. 4/2020 side 20–22)