Farmakologiske aspekter relatert til bruk av antidepressiva hos eldre

Last ned hele artikkelen i PDF-format med figurer her.
 

Bakgrunn og hensikt

Eldre er den raskest voksende delen av befolkningen i mange land, og bruken av antidepressive legemidler er forventet å øke ettersom depresjon er en av de mest vanlige psykiatriske lidelsene blant eldre. Mange antidepressiva viser en stor interindividuell farmakokinetisk variabilitet, der alder og genetisk polymorfisme i legemiddelmetaboliserende enzymer er to viktige faktorer. Bruk av antidepressiva har også blitt assosiert med økt risiko for fall og hoftebrudd (1), muligens forårsaket av bivirkninger av disse legemidlene. I denne forbindelse er terapeutisk legemiddelmonitorering («therapeutic drug monitoring» – TDM) et nyttig verktøy som kan brukes til å redusere risiko for bivirkninger.

I dette doktorgradsarbeidet undersøkte vi ulike farmakologiske aspekter relatert til bruk av antidepressive legemidler hos eldre pasienter.

Materiale og metode

Dette arbeidet besto av fire delstudier (2–5). De tre første delstudiene var retrospektive observasjonsstudier der historisk pasientmateriale fra perioden 2005–2011 ble hentet ut fra TDM-databasen ved Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus. I den første delstudien sammenliknet vi serum-konsentrasjoner av antidepressiva hos eldre med serumkonsentrasjoner hos yngre pasienter.

I den andre delstudien ønsket vi å undersøke serumkonsentrasjoner av to ulike antidepressive legemidler, escitalopram og venlafaksin, hos eldre sammenliknet med yngre pasienter, der CYP-genotype (genvariant for enzym-uttrykk av cytochrom P450) også var kjent. Dataene i delstudie 1 og 2 ble analysert ved hjelp av lineær «mixed model».

Den tredje delstudien beskriver bruken av TDM av antidepressiva av typen SSRI (selektive serotoninreopptakshemmere) hos eldre og yngre pasienter. Antall pasienter fra TDM-databasen med registrert måling av SSRI-antidepressiva ble sammenliknet med en tilsvarende pasientgruppe fra Reseptregisteret der SSRI-antidepressiva hadde blitt hentet ut på resept i apotek. Dette ble undersøkt ved hjelp av Chi-kvadrattest.

Den siste delstudien var en prospektiv observasjonsstudie der 250 eldre hoftebruddpasienter > 65 år behandlet ved Diakonhjemmet Sykehus i perioden oktober 2011 til januar 2013 ble inkludert. Innkomstblodprøver ble undersøkt for tilstedeværelse av antidepressiva, andre psykofarmaka samt svake opioidanalgetika. Bruken av slike legemidler blant hoftebruddpasienter ble sammenliknet med en referansepopulasjon fra Reseptregisteret, og Chi-kvadrattest ble også benyttet her. I tillegg ble pasientenes medisinliste sammenliknet med de legemidlene som faktisk ble målt i blodplasma.

Resultater

Delstudie 1:
Datamaterialet besto av 32126 serumkonsentrasjonsmålinger av antidepressiva fra 17930 pasienter. For 12 av 14 inkluderte legemidler fant vi at pasienter > 65 år i gjennomsnitt fikk rundt 1,5–2 ganger høyere dosejusterte serumkonsentrasjoner sammenliknet med pasienter < 40 år. De eldste pasientene fikk 10–30 % lavere doser enn kontrollgruppen, men absolutte serumkonsentrasjoner var likevel høyere hos de eldre.

Delstudie 2:
For pasienter som manglet CYP2D6-enzym («poor metabolizers» – PM) fikk eldre (> 65 år) i gjennomsnitt 5 ganger høyere dosejustert serumkonsentrasjon av venlafaksin aktiv sum sammenliknet med kontroll-gruppen (< 40 år). Tilsvarende forskjell i dosejustert serumkonsentrasjon mellom eldre og yngre CYP2C19 PM ble ikke observert for escitalopram.

Delstudie 3:
For SSRI-antidepressiva var bruken av TDM signifikant lavere hos pasienter som var 60 år eller eldre sammenliknet med de under 60 år. I tillegg var det en gradvis nedgang i bruken av TDM med økende alder, der nesten en 3 ganger forskjell mellom de yngste (10–19) og de eldste (90+) pasientene ble observert.

Delstudie 4:
Psykofarmaka og/eller svake opioid-analgetika ble påvist i innkomstblodprøver hos 63 % av inkluderte hoftebrudd-pasienter > 65 år. En større andel av hoftebruddpasientene brukte antidepressiva og benzodiazepiner sammenliknet med forskrivningsfrekvens av tilsvarende legemidler i den eldre befolkningen generelt. Benzodiazepiner, z-hypnotika, kodein og tramadol ble også ofte påvist i blodet hos hoftebruddpasientene selv om det ikke var informasjon om slik bruk i medisinlistene ved sykehusinnleggelse.

Diskusjon

I dette arbeidet har vi sett at eldre pasienter (> 65 år) får 1,5–2 ganger høyere serumkonsentrasjon av antidepressiva sammenliknet med yngre pasienter (< 40 år) når de får samme dose. Tilsvarende har også blitt vist i en tidligere studie (6). I litteraturen er det beskrevet en gradvis farmakokinetisk endring med økende alder, noe som ser ut til å reflekteres i våre data. Når vi fordeler dataene i flere aldersgrupper, ser vi en gradvis økning i serumkonsentrasjon av antidepressiva med økende alder fra cirka 65 år og oppover (figur 1, se PDF).

Videre så vi at alderseffekten ble forsterket for venlafaksin, men ikke for escitalopram, hos eldre pasienter med genetisk svekket metabolismekapasitet. Bruk av CYP-genotyping før oppstart med venlafaksin hos eldre kan identifisere pasienter som er mer utsatt for høye serumkonsentrasjoner og bivirkninger.

Disse funnene antyder at eldre pasienter er mer utsatt for forhøyede serumkonsentrasjoner av antidepressiva enn yngre, og burde følges opp nøye med TDM for å redusere risikoen for konsentrasjonsavhengige bivirkninger. Dessverre så vi at eldre følges opp i mindre grad enn yngre med konsentrasjonsmålinger av antidepressiva, noe som også er vist i en annen studie (7). Vi fant også en gradvis nedgang i bruken av TDM med økende alder (figur 2, se PDF).

Forskrivningsstudier har tidligere vist at behandling med antidepressiva og benzodiazepiner er assosiert med økt risiko for hoftebrudd (1, 8). Dette støttes av våre data. Vi observerte at en større andel av hoftebruddpasientene brukte slike legemidler sammenliknet med forskrivningsfrekvens av tilsvarende legemidler i den øvrige eldre befolkningen. Potensielt høye serumkonsentrasjoner av antidepressiva og benzodiazepiner kan ha bidratt til økt risiko for fall og hoftebrudd på grunn av bivirkninger.

Den største begrensningen med studien er at vi ikke har informasjon om klinisk betydning av funnene. De fire delstudiene er alle basert på farmakologiske målinger og har ingen kliniske data om terapeutiske effekter eller bivirkninger, men behandlingsintensiteten målt som plasma/serumkonsentrasjoner vil trolig være et surrogatendepunkt for terapeutisk respons.

Konklusjon

I dette doktorgradsarbeidet har vi funnet at eldre pasienter (> 65 år) får høyere serumkonsentrasjoner av antidepressiva sammenliknet med yngre pasienter (< 40 år) når de får samme dose, noe som innebærer økt risiko for bivirkninger. For eldre pasienter med genetisk svekket metabolismekapasitet ser det ut til at alderseffekten er forsterket for venlafaksin, men ikke for escitalopram. Vi har også observert at en større andel av eldre hoftebruddpasienter bruker antidepressiva og benzodiazepiner sammenliknet med den øvrige eldre befolkningen. Potensielt høye serumkonsentrasjoner av slike legemidler kan ha bidratt til økt risiko for fall og hoftebrudd i denne pasientgruppen på grunn av bivirkninger. Funnene i dette arbeidet tilsier at eldre pasienter burde følges opp spesielt nøye med serummonitorering av legemiddelbehandling, men dessverre følges eldre opp i mindre grad enn yngre med konsentrasjonsmålinger av antidepressiva.

Resultatene kan bidra til lavere dosering av antidepressive legemidler hos eldre pasienter samt økt grad av oppfølging med TDM og CYP-genotyping, og dermed redusert risiko for konsentrasjonsavhengige bivirkninger.

Referanser

1. Bakken MS, Engeland A, Engesæter LB et al. Increased risk of hip fracture among older people using antidepressant drugs: data from the Norwegian Prescription Database and the Norwegian Hip Fracture Registry. Age Ageing 2013; 42: 514–20.
2. Waade RB, Molden E, Refsum H et al. Serum concentrations of antidepressants in the elderly. Ther Drug Monit 2012; 34: 25–30.
3. Waade RB, Hermann M, Moe HL et al. Impact of age on serum concentrations of venlafaxine and escitalopram in different CYP2D6 and CYP2C19 genotype subgroups. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70: 933–40.
4. Hermann M, Waade RB, Molden E. Therapeutic drug monitoring of selective serotonin reuptake inhibitors in elderly patients. Ther Drug Monit 2015; 37: 546–9.
5. Waade RB, Molden E, Martinsen MI et al. Psychotropics and weak opioid analgesics in plasma samples of older hip fracture patients – detection frequencies and consistency with drug records. Br J Clin Pharmacol 2017; 83: 1397–404.
6. Reis M, Aamo T, Spigset O et al. Serum concentrations of antidepressant drugs in a naturalistic setting: compilation based on a large therapeutic drug monitoring database. Ther Drug Monit 2009; 31: 42–56.
7. Wallerstedt SM, Lindh JD. Prevalence of therapeutic drug monitoring for antidepressants and antipsychotics in Stockholm, Sweden: a longitudinal analysis. Ther Drug Monit 2015; 37: 461–5.
8. Bakken MS, Engeland A, Engesæter LB et al. Risk of hip fracture among older people using anxiolytic and hypnotic drugs: a nationwide prospective cohort study. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70: 873–80.

(Publisert i NFT nr. 6/2018 side 28–30.)