Nå vokser radiofarmakamarkedet kraftig – hvor står Norge?

Norge har lenge hatt en sterk posisjon innen radiofarmaka hvor IFEs mangeårige ekspertise, GE Healthcares PET-utviklingsprogrammer og alfaproduktet Xofigo er sentrale elementer. Her utdypes de viktigste faktorene for vårt lands posisjon innen det nukleære legemiddelområdet og hvor solid vi står i den rivende utviklingen som skjer nå.

Vi har laget et temanummer om radiofarmaka. Les mange interessante artikler og tanker her. 

Innledning

Institutt for energiteknikks (IFE) over 70-årige ekspertise og infrastruktur, GE Healthcare sine utviklingsprogrammer for PET og det banebrytende alfaproduktet Xofigo er tre viktige årsaker til Norges solide posisjon innen radiofarmaka. Sistnevnte har brakt med seg store forventninger til økt nytteverdi av radionuklider til terapi av alvorlige sykdommer.

Det globale markedet er forventet å doble seg innen 2028, for så å vokse enda kraftigere etter det. Globalt er det de siste årene opprettet mange oppstartsselskaper for å utvikle radioaktive produkter for terapi og teranostikk, og flere Big Pharma-selskaper har nylig gjennomført store investeringer i denne type oppstartsselskaper. Harvard University kaller sine prosjekter innen dette området for disruptive technology, både på grunn av strålingseffekten og muligheten for å kombinere diagnose og terapi med samme bæremolekyl. Også formulering, legemiddelkjemi og -biologi gir spesielt store muligheter innen dette området.

Vi har laget et temanummer om radiofarmaka. Les mange interessante artikler og tanker her. 

Persontilpasset medisin

Radiofarmaka muliggjør persontilpasset medisin gjennom presise diagnoser og individuelt tilpasset behandling. Diagnosene stilles ved hjelp av legemidler som avgir gammastråling. Gammastrålingen kommer fra et radioaktivt atom – en radionuklide – som avgir slik stråling. Den individuelt tilpassede behandlingen som følger etter en presis diagnose, kan gjøres med konvensjonelle legemidler eller radioaktive legemidler. For å ha terapeutisk effekt av radioaktive legemidler må strålingen være av en type som legger igjen energien sin i de syke cellene og på den måten ødelegger dem. Det er i hovedsak alfa- og betastråling som har slik effekt. Alfapartiklene er big and bulky og har kort rekkevidde i vev, men har også størst slagkraft på kloss hold på grunn av sin høye energi. Betastråling er som et elektron og er altså mindre i størrelse. Selv om det har noe mindre energi når betastrålingen lenger i humant vev fordi det er mindre. Vi snakker om millimeter. Ulike radionuklider har ulik overskuddsenergi de må bli kvitt, derfor er det en god del radionuklider med ulik strålingsprofil å velge mellom.

Institutt for energiteknikk

Det første radioaktive legemidlet med betydelig nytte var jod-131 i form av jodid (I^-). Det tas opp selektivt i skjoldbruskkjertelen og er fortsatt det av alle kjente legemidler som har høyest prosentvis andel av en systemisk administrert dose som når det syke området. Mer enn 50 prosent av en oral eller peroral ¹³¹I- dose kan tas opp i skjoldbruskkjertelen hos en pasient som har vært forsiktig med inntak av ikke-radioaktivt jod i tiden før behandling. På grunn av det høye opptaket kalles ¹³¹I- for The Magic Bullet og er fortsatt et forbilde for doseleveranse av systemisk administrerte legemidler. The Magic Bullet brukes effektivt også i dag til behandling av skjoldbruskkjertelkreft.

Jod-131 kan lages i en atomreaktor og det ble raskt satt i gang produksjon av denne radionukliden da Norge, som første land utenom supermaktene, fikk atomreaktor i drift på Kjeller. Siden jod-131 også har gammastråling ble denne radionukliden også brukt til å stille diagnoser. Først og fremst diagnose av sykdommer i skjoldbruskkjertelen. Det ble utviklet et eget plottersystem for dette i tiden før dataskrivernes tid. Siden den gang har utviklingen av detektorsystemer og pasientskannere gått hånd i hånd med utprøving av nye radionuklider.

I årene frem til midten av 90-tallet var det en rivende utvikling av nye legemidler til billeddiagnostikk, mye basert på technetium-99m som bare har én strålingstype – nemlig gammastråling med en energi som passer godt til det materialet som brukes i skanneren som tar imot strålingen. Siden technetium-99m er et metall, må det kompleksbindes av et bæremolekyl for å styres til det området i kroppen som ønskes undersøkt. Økt kunnskap ledet til avanserte legemidler med technetium for diagnose av en rekke spesialiserte sykdommer innen neurologi, kardiologi, endokrinologi og ikke minst onkologi. Et stort register biodistribusjons- og målsøkingsmetoder ble utviklet, mange leveranseteknikker ble brukt. Institutt for energiteknikk på Kjeller var effektive i å omsette forskningslitteratur til nye produkter, og hadde om lag 25 ulike produkter i produksjon i 1990. Det var året EU bestemte å omklassifisere radiofarmaka fra medisinsk utstyr (medical device) til legemidler. En av grunnene til at IFE i 1990 hadde en sterk posisjon i Europa på produksjon av radioaktive produkter til humant bruk, var at IFE allerede i 1950-årene tok inn farmasøytisk ekspertise i produksjonen og veldig tidlig håndterte produktene som legemidler.

Produktene i produksjon på Kjeller var både frysetørkede preparater (som ikke var radioaktive) med ulike bæremolekyler til binding av technetium-99m, og ulike substanser i løsning som var ferdig koblet (kovalent bundet) med jod-131 eller jod-125. Produksjonen av en egen technetiumgenerator var en nøkkel til den sterke posisjonen IFE hadde opparbeidet seg innen radiofarmaka. I hovedsak forsynte IFE det norske markedets 20 nukleærmedisinske sykehusenheter, men leverte også til resten av Norden i perioder og hadde enkeltprodukter som ble distribuert i Europa. Mer om historien til Isotoplaboratoriene på IFE kan leses i Cygnus, hefte 18, 2011, på norskfarmasihistorie.no.

Gjennom 1990-tallet var IFE involvert i flere utviklingsprosjekter av nye technetium bæresubstanser i frysetørkede formuleringer på vegne av selskaper fra USA, Canada, Belgia, Frankrike og Japan. Isotoplaboratoriene på IFE hadde en attraktiv produksjonsenhet med rentrom, frysetørker, et pålitelig kvalitetssystem, en god analysepark og attraktiv formuleringskompetanse som var ganske unik i global målestokk. På 90-tallet deltok IFE også i de fleste utviklingsprosjekter hos Nycomed Imaging, som på den tiden hadde sine største utviklingslaboratorier i Nycoveien 2 på Storo. Radioaktive varianter av både MRI-, ultralyd- og røntgenkontrastprosjektene ble laget og undersøkt på Kjeller, i hovedsak for å forstå biodistribusjon og ekskresjon.    

IFE har alltid hatt svært god kontakt med de norske nukleærmedisinske avdelingene, det har vært viktig for samholdet i Norge og totalkompetansen som muliggjorde videre vekst.

Betastråling til terapi. Bexxar og Zevalin, Metastron

De første patenterte radiofarmaka med terapeutisk effekt brukte betastråling. Indi-
kasjon for både Bexxar og Zevalin var non-Hodgkin lymfom, men de to produktene besto av ulike bæremolekyler og ulike radionuklider. Zevalin (ibritumomab + yttrium-90) ble godkjent av amerikanske legemiddelmyndigheter, U.S. Food and Drug Administration (FDA), i 2002 og brukes fortsatt. Ibritumomab bruker en DTPA-liknende kompleksbinder til å binde radionukliden yttrium, men kan også binde indium-111 og kan på den måten brukes til diagnose og å synliggjøre biodistribusjonen av komplekset før den terapeutiske dosen med yttrium-90 gis. På den måten er Zevalin et antibody-drug conjugate (ADC) som kan brukes teranostisk, det vil si kan brukes både til diagnose og terapi.

Bexxar (tositumomab + jod-131) ble FDA-godkjent i 2003 og tatt av markedet i 2014 på grunn av lite salg.

Metastron (strontium-89 i løsning) ble FDA-godkjent i 1996 for palliativ behandling av pasienter med skjelettmetastaser, men brukes nå i begrenset omfang.

Xofigo

I det nukleære fagfeltet var det stor skepsis mot å bruke alfaemittere intravenøst på grunn av det store skadepotensialet på friske organer. De to norske oppfinnerne Roy Larsen og Øyvind Bruland etablerte likevel oppstartselskapet ATI (Anticancer Therapeutic Inventions) i 1997 med dette formålet. Etter noen få år byttet selskapet navn til Algeta og viste senere at de toksiske effektene (bivirkningene) av alfaemitteren radium-223 var mindre enn eksisterende kreftbehandling med ikke-radioaktive legemidler. Algetas produkt Xofigo fikk markedsføringstillatelse av FDA i 2013 og åpnet opp helt nye muligheter innen kreftterapi. Xofigo brukes til behandling av pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) med symptomgivende benmetastaser.

GE Healthcare

IFE spant ut Isopharma i 1996 i et 50/50 prosent eierskap med Nycomed. Et år senere, i juli 1997, slo Nycomed seg sammen med det britiske radiofarmakaselskapet Amersham. Forsknings- og utviklingsavdelingen i Isopharma kom i tett inngripen med prosjektene i Nycomed Amersham (senere Amersham Health) og spilte en rolle i at flere nukleære prosjekter ble lagt til Norge. Isopharma var heleid av Amersham Health da General Electric (GE Healthcare) besluttet å kjøpe Amersham Health i 2003.

GE Healthcare besluttet å satse på utvikling av diagnostiske legemidler for PET (positronemisjonstomografi), der også leveransesystemet i form av engangs syntesekassetter var en del av utviklingen. Det var ingen PET-sentre i Norge på den tiden, men det var en stor forskningssyklotron hos Universitetet i Oslo. Ved hjelp av små mengder fluor-18 fra Blindern-syklotronen ble store deler av Steripet, GE Healthcares FDG (fluorodeoksyglukose)-variant og mest solgte PET-legemiddel, for en stor del utviklet i Norge. Av de andre fluor-18-baserte PET-prosjektene som ble etablert på den tiden, ble det banebrytende Alzheimers-produktet Vizamyl FDA-godkjent i 2013 og Axumin i 2016. Vizamyl påviser amyloid plakk i forbindelse med Alzheimers sykdom og har vært viktig som surrogat endepunkt i utviklingen av de terapeutiske Alzheimers-legemidlene som fikk markedsføringstillatelser hos FDA og europeiske legemiddelmyndigheter, European Medicines Agency (EMA), i 2022 og 2023. Axumin brukes til å påvise prostatakreft. Axumin ble tilbudt norske prostatapasienter gjennom Aleris i Oslo allerede mens det var i klinisk utprøving fase 2, da Statens legemiddelverk (SLV, nå Direktoratet for medisinske produkter (DMP)) godkjente import fra det svenske produksjonsstedet GE Healthcare satte opp for å produsere til kliniske studier. Det var en viktig beslutning av SLV. Dataene fra Aleris og Oslo universitetssykehus, som også var tidlig ute med å ta legemidlet i bruk, utgjorde en betydelig del av dokumentasjonen i søknaden om markedsføringstillatelse som ble innlevert av oppstartselskapet Blue Earth Diagnostics på lisens fra GE Healthcare.

LES OGSÅ: GE Healthcare investerer 800 millioner på Lindesnes

Fire norske PET-sentre

Positronemisjonstomografi bruker radioaktivitet til å stille diagnoser. Av utseende likner skannerne de som brukes til konvensjonell nukleærmedisin, men har forskjellige måter å ta imot strålingen på fordi det i PET blir sendt ut to fotoner 180 grader på hverandre, og disse fotonene har en mye høyere energi enn konvensjonell nukleærmedisin. Skanneren må altså være i stand til å oppdage to fotoner samtidig i motsetning til bare ett gammafoton i konvensjonell nukleærmedisin. En annen viktig forskjell på de to teknologiene er at PET bruker så kortlivede radionuklider at de må lages og kobles på bæremolekylet i noen få syntesetrinn i nærheten av PET-skanneren og pasienten. Det krever at det er både syklotron og GMP-produksjonsfasiliteter i relativ nærhet.

I Norge er det nå fire operative PET-produksjonsenheter; i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø. Alle produksjonsenhetene er kommet etter år 2000, etter iherdig og langvarig innsats fra fagmiljøet for å kunne tilby denne teknologien også til norske pasienter. Oslo var først, der PET-produksjonsenheten driftes av Norsk medisinsk syklotronsenter AS som ble stiftet i 2003 og som er eid av Oslo universitetssykehus (OUS), Universitetet i Oslo (UiO) og Akershus universitetssykehus (Ahus). I Oslo er det vedtatt å etablere enda en syklotron på OUS grunnet økende etterspørsel etter PET-undersøkelser. Hver landsdel er nå i stand til å tilby sine pasienter PET-undersøkelser. Det desidert mest brukte legemidlet i PET er ¹⁸F-FDG (en radioaktiv sukkeranalog). Mellom Tromsø, Trondheim og Bergen pågår det et femårig forskningsmessig samarbeidsprosjekt til 150 millioner kroner, kalt 180^o N, der halvparten av beløpet er private midler fra filantropen Trond Mohn.

Les mer om PET-senteret i Tromsø her: I kjernen av PET-senteret

Vekst innen terapi og teranostikk

Med etableringen av de fire PET-sentrene har Norge et sterkt produksjons- og utviklingsmiljø innen alle radioaktive strålingstyper, alfa, beta, gamma og PET. Viktige oppstartsselskaper er Nordic Nanovector, Oncoinvent og Artbio, alle assosiert med gründeren Roy Larsen og legen Øyvind Bruland. Nordic Nanovector utviklet et legemiddel mot non-Hodgkin lymfom, var børsnotert, men måtte stoppe sitt kliniske utviklingsprogram i 2022. Selskapet er nå fusjonert med Thor Medical som ønsker å etablere produksjon av terapeutiske radionuklider i Norge. Oncoinvent utvikler oppløselige partikler med en alfaemitterende radionuklide, til lokal injeksjon i bukhulen. Oncoinvent har etablert egne GMP-produksjonslokaler i Nydalen og er i klinisk fase 2b. Artbio har gjennomført en klinisk fase 0-studie i Oslo, men har nylig hentet nær en milliard kroner fra amerikanske investorer og opererer allerede som et globalt selskap. Bayer har et stort utviklingsprogram for flere alfaemitterende legemiddelkandidater under utvikling i sine laboratorier på Lysaker, og produserer Xofigo for globalt marked hos Agilera på Kjeller. Agilera ble i 2023 skilt ut som eget selskap, som betyr at Isotoplaboratoriene på IFE nå er helt spunnet ut av forskningsinstituttet IFE.

Det er PET som har stått for økningen i bruk av radiofarmaka de siste 15 årene. Norge har hatt en betydelig rolle i veksten i den perioden vi har bak oss, gjennom utviklingen av PET-legemidlene til det globale markedet. Nå er det forventet at veksten innen terapi og teranostikk vil gi en enda kraftigere vekst i årene som kommer. Gamechangeren var Algetas introduksjon av alfaemittere. Det er nå et stort, globalt fokus på TAT (Targeted Alpha Therapy) for å utvide arsenalet av legemidler med radionuklidebasert terapi. Mange oppstartsselskaper er etablert de siste årene. På World Medical Innovation Forum i Boston i juni 2023 ble en radionuklideterapi-innovasjon for behandling av brystkreft (HER2-basert) omtalt som disruptive technology in a new era of precision oncology. Radionukliden i innovasjonen var actinium-225 som er alfaemitteren med høyest popularitet for øyeblikket. Flere er involvert i oppbyggingen av produksjonsfasiliteter for å sikre tilstrekkelig actinium-225 til å dekke det medisinske behovet. Artbio er langt fremme i å utvikle produksjonsenheter for radionukliden bly-212 som er i ferd med å oppnå samme popularitet som actinium-225 i nye utviklingsprosjekter.

Oppkjøp og investeringer

Det nuklærmedisinske markedet er forventet å doble seg innen 2028, ifølge nylige rapporter, mest på grunn av TAT og muligheten for persontilpasset behandling gjennom teranostikk. Forståelsen av økt nytte og verdi av alfaterapi gjør at Big Pharma nå investerer i oppstartsselskaper som har lovende teknologi. Disse oppstartsselskapene har gjerne redusert en del risiko gjennom kliniske studier og antas å ha en sjanse for å lykkes med sine legemiddelkandidater. I oktober 2023 kom nyheten om at Lilly kjøper POINT Biopharma, et selskap som har pågående kliniske studier med betaemitteren lutetium-177, den samme radionukliden som Nordic Nanovector hadde i sin legemiddelkandidat. I preklinisk pipeline har POINT Biopharma også kompleksbundet actinium-225 for målsøkende alfaterapi med de samme bæremolekylene som for lutetium-177. I september 2023 ble det kjent at Genentech betaler over 400 millioner kroner upfront for å delta i PeptiDreams utviklingsprogram for peptid-radionuklide konjugater. I desember 2023 investerte BMS i RayzeBio som har en actinium-225 substans i klinisk fase 3 mot neuroendokrine svulster.

I mars 2024 kastet også AstraZeneca seg inn i TAT-utvikling med oppkjøpet av kanadiske Fusion Pharmaceuticals for 2,4 mrd. USD, hvorav 2 mrd. USD var upfront betaling. Også Fusion Pharmaceuticals benytter actinium-225 i sitt fase 2-produkt. I mai 2024 kjøpte Novartis enda et radiofarmakaselskap, Mariana Oncology, med 1 mrd. USD upfront betaling. Mariana utvikler actinium-225-MC339 for terapi av småcellet lungekreft.

Norske fordeler

Hvordan utnytter Norge nå sin sterke ekspertise og sentrale posisjon i den rivende utviklingen av terapeutiske radiofarmaka? De norske fordelene er knyttet til infrastruktur og kompetanse på alle nivåer av håndteringen av radioaktive legemidler og radioaktivitet generelt. Det gjelder ikke bare legemiddelutvikling og produksjon, det er gjennom mange år bygget opp en fungerende og relasjonsbetinget struktur for distribusjon og logistikk som inkluderer forsendelse av kortlivede produkter med fly, speditører, gjennom tollgrenser og så videre. Det er et fungerende system for sikkerhet, håndtering og lagring av radioaktivt avfall. Den tilretteleggingen som gjøres på dette området er veldig viktig for oppstartsselskaper og annet næringsliv innen radiofarmaka. Opprettholdelse av Norges posisjon er også avhengig av at regulerende myndigheter har høy og næringsvennlig kompetanse, både hos strålevernsmyndigheter og Direktoratet for medisinske produkter. Det er også viktig at de første kliniske studiene kan utføres på norske sykehus, slik det har vært gjort for alle radiofarmaka-oppstartsselskaper og de fleste av de etablerte selskapene de siste årene.

(Publisert i NFT nr. 7/2024 side 40-44)