Holdbarhet av intravenøs antibiotika til hjemmebehandling

Stabilitet av intravenøs antibiotika er viktig for å ha god nok effekt, men også for å unngå mulige allergene (2) eller toksiske (3) nedbrytningsprodukter. I dette innlegget går vi nærmere inn på hvordan vurdere kjemisk stabilitet av intravenøs antibiotika for pasienter som skal behandles i hjemmet, med kloksacillin som eksempel. Når pasienter behandles hjemme, kreves det ofte andre utstyrsløsninger enn på sykehus (1). Vi tar utgangpunkt i bruk av infusjonsposer som pasienten bærer med seg på kroppen, som er koblet til en infusjonspumpe og som avgir doser på ulike tidspunkter i døgnet, da dette systemet øker i popularitet. Det er også ønsket fra mange sykehus at én infusjonspose inneholder mengden antibiotika som skal gis i løpet av et døgn, blant annet for å redusere behov for sykepleierbesøk.

Denne publikasjonen diskuterer standarder for fysikalsk-kjemisk stabilitet. Vi gjør oppmerksom på at mikrobiologisk holdbarhet vil variere i ulike settinger, samt at løsninger som tilvirkes under aseptiske validerte forhold i en produksjonsavdeling på et sykehusapotek kan ha lengre holdbarhet enn løsninger som tillages på en sykehuspost. Eventuell oppbevaring av poser i kjøleskap i forkant av administrasjon vil ikke bli omtalt her.

Hvordan vurdere holdbarhet?

Etter hva vi kjenner til, finnes det ikke norske veiledere som sier hvordan en slik vurdering skal gjøres. En bestilling fra sykehuset inneholder vanligvis klinisk relevante doser per døgn, aktuell fortynningsvæske og størrelse på poser pasienten kan bære. Hvis det foreligger en godkjent preparatomtale med informasjon om kjemisk holdbarhet ved 24 timer i romtemperatur ved relevante konsentrasjoner, vil det være tilstrekkelig. Det er ofte forskjellige produsenter som leverer antibiotika til intravenøs bruk på sykehus. Vår erfaring er at forskjellige produsenter kan angi ulik holdbarhet for samme substans, og det er viktig å vurdere hvilken holdbarhet som skal tillegges størst vekt. Vi tenker at informasjon om holdbarhet i godkjent preparatomtale med lengst angitt holdbarhet kan velges, dersom det ikke er klare årsaker til at dette ikke bør gjøres. Det er nødvending å undersøke produsentuavhengige kilder dersom godkjent preparatomtale har kortere holdbarhet enn 24 timer i romtemperatur.

Vi tenker at stabilitetstesting i vitenskapelige publikasjoner bør utføres med moderne analysemetoder, som høypresisjonsvæskekromatografi (HPLC), helst koblet til massespektrometri. Data bør ideelt sett være publisert i tidsskrift som er indeksert i PubMed. Det er ofte vanskelig å forstå om stabilitetsforsøk er utført på en god nok måte, derfor kan en fagfellevurdering òg bidra til å heve kvaliteten på publikasjoner.

Viktige opplysninger ved vurdering av publikasjoner om stabilitet er om produktet som er testet er tilsatt buffer, hvilken temperatur forsøket er utført ved, opplysninger om følsomhet for lys, informasjon om nedbrytningsprodukter og om virkestoffet er kompatibelt med emballasjen det utblandes i og skal administreres med. Vi har ikke vurdert om plastmaterialer som brukes i poser og infusjonsslanger nå kan påvirke virkestoffet. Alle disse opplysningene er vanligvis ikke til stede, da ulike publikasjoner vektlegger forskjellige aspekter. Vi vil utdype temaene temperatur og nedbrytningsprodukter videre i egne avsnitt.

Temperatur

Når pasienter bærer intravenøse løsninger med seg på kroppen, vil dette øke risiko for at selve væsken oppvarmes, både av kroppsvarme og av eventuell solvarme utendørs. I Norge brukes begrepet romtemperatur (testet mellom 20 og 25 grader) for å vurdere stabilitet av et produkt. Etter det vi kjenner til, brukes dette også for vurdering av løsninger med intravenøs antibiotika som skal bæres nær kroppen i 24 timer. Storbritannina har til sammenlikning krav om stabilitet ved 32 grader for dette formålet (4, 5). Vi tenker at vi også bør ha høyere temperaturgrenser enn 20–25 grader for å vurdere holdbarhet av intravenøse legemidler til hjemmebehandling.

Nedbrytningsprodukter

Når markedsføringstillatelse skal vurderes, er det aktuelt å vite hvor lenge det er 95 % gjenværende virkestoff tilgjengelig i romtemperatur. Dersom krav om gjenværende virkestoff skal settes til 90 %, kommer det strengere krav til informasjon om nedbrytningsprodukter (6). Mange publikasjoner om stabilitet av antibiotika har informasjon om ved hvilken temperatur og konsentrasjon det er 90 % gjenværende virkestoff, og ofte ikke informasjon om nedbrytningsprodukter. I Storbritannina har Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy (OPAT)-nettverket løst dette ved å følge krav om 95 % gjenværende virkestoff (4, 5). Det er viktig å merke seg at det er ikke samme krav som gjelder som bruker av legemidler som for en markedsføringstillatelse (6). Vi tenker at det er viktig at det lages norske standarder for hvilke grenser for gjenværende virkestoff (og dermed nedbrytningsprodukter) som er gode nok, eksempelvis 90 % eller 95 % grense.

Kloksacillin som eksempel

Intravenøs kloksacillin er på bakgrunn av flere bruksområder med langvarig behandling av infeksjoner, smalt spektrum og hyppig dosering et ønsket middel til administrering i hjemmet med 24-timers holdbarhet i romtemperatur. Kloksacillin gis ofte som 2 g fire ganger i døgnet som intravenøs infusjon over 20–30 minutter (7, 8). Det vil da være aktuelt å vurdere om døgndosen på 8 g kloksacillin er holdbar i NaCl 9 mg/ml over 24 timer, samt hvilke posestørrelser som kan brukes. Kloksacillin 8000 mg i en 100 ml pose gir en konsentrasjon på 80 mg/ml, 250 ml pose gir 32 mg/ml og 500 ml pose gir 16 mg/ml. Hvilke konsentrasjoner som kan lages er avhengig av hva som finnes av stabilitetsdata. Det er trolig lite aktuelt å blande ut i en 1000 ml pose, da dette vil være ganske tungt å bære på for pasienten.

Kloksacillin er ikke omfattende brukt internasjonalt, og det finnes derfor dessverre lite stabilitetsdata på denne substansen. En norsk preparatomtale for kloksacillin oppgir at rekonstituert oppløsning er kjemisk og fysisk stabil i 12 timer ved 25 °C og i 24 timer ved 2 °C – 8 °C (9).

Andre publikasjoner og kilder som omtaler stabilitet av kloksacillin, er blant annet Walker et al. De vurderte at kloksacillin 5–50 mg/ml i NaCl var holdbar i 24 timer ved 23 grader, målt med HPLC i 1998. Etter 24 timer var det 90 % gjenværende virkestoff, og det finnes ikke informasjon om nedbrytningsprodukter. Forfatterne fant at kloksacillin var mer stabil i løsning ved lavere konsentrasjoner (10). Konsentrasjonene på 5–50 mg/ml i Walker et al. sin studie er klinisk relevante, eksempelvis gir 2000 mg i 100 ml NaCl en konsentrasjon på 20 mg/ml. Når man skal vurdere utblanding av døgndosen kloksacillin som er på 8 g, ser vi at det ikke er mulig å fortynne 8 g i 100 ml NaCl basert på konsentrasjonsintervallet i studien til Walker et al., da dette vil gi en konsentrasjon på 80 mg/ml. Det er mulig å øke størrelsen på NaCl infusjonsposen til 250 ml, da vil konsentrasjonsintervallet være innenfor testede konsentrasjonsgrenser (32 mg/ml).

Oppslagsverket Trissel i Micromedex angir at maksimalt rapportert holdbarhet for kloksacillin er 24 timer i romtemperatur i NaCl. Kildene er blant annet publikasjoner fra 1970, 1981 og Walker et al. sine resultater fra 1998. Micromedex angir også at variable resultater har blitt oppnådd for kloksacillin i NaCl, og at produsenten angir at kloksacillin 1 mg/ml og 2 mg/ml er holdbar i 12 timer i romtemperatur (11).

Longuet et al. rapporterte i 2016 at kloksacillin fortynnet i glukose var holdbar i 24 timer i romtemperatur. De anbefalte imidlertid to administrasjoner per dag ved hjemmebehandling på grunn av mangel på data utover 23 grader (12). Loeuille et al. testet ved konsentrasjoner som er langt høyere enn det som er aktuelt å bruke, men noterte 24-timers holdbarhet for 6 g kloksacillin fortynnet i NaCl (125 mg/ml) i 2022. I forsøket hvor løsning skulle testes i elastomerpumpe ved 37 grader, med konsentrasjon 50–100 mg/ml, ble det observert utfelling (13). Vi er ikke kjent med at kloksacillin i løsning var tilsatt buffer i noen av de nevnte publikasjonene (10–13). Det var ikke nevnt noe om fotostabilitet, nedbrytningsprodukter av kloksacillin eller adhesjon til materialer (10–13). Tabell 1 oppsummerer funn av stabilitetsdata for kloksacillin.

Vi vurderer at Walker et al. er den mest aktuelle publikasjonen for å vurdere stabilitet av kloksacillin, da de andre nevnte publikasjonene ikke har testet i NaCl, eller i klinisk relevant konsentrasjonsområde. Tidsskriftet som studien er publisert i, er dessverre ikke indeksert i PubMed, og dermed muligens ikke fagfellevurdert.

Vi vurderer at kloksacillin 5–50 mg/ml utblandet i NaCl er holdbar i 12 timer i romtemperatur, spesielt hvis løsningen skal bæres nær pasienten. Vi tenker at det er mulig å strekke holdbarheten til for eksempel 14 timer, grunnet at det finnes holdbarhetsdata på 24 timer ved 23 grader. Holdbarheten er satt ut fra 90 % gjenværende virkestoff, og uten data om nedbrytningsprodukter eller fotosensitivitet. På bakgrunn av begrensningene i nåværende data, vurderer vi at vi ikke kan sette holdbarhet for kloksacillin til 24 timer i romtemperatur. Når det er kjent at temperaturen i infusjonsposer koblet til pasienter ofte kan komme opp i over 25 grader, tenker vi at data begrenset opptil 23 grader ikke bør brukes for å sette 24-timers holdbarhet i fortynnet løsning.

Behov for standarder

Det er behov for grundige vurderinger av hvilke data som skal legges til grunn for å vurdere holdbarhet for antibiotika til intravenøs bruk i hjemmet, siden tilgjengelig litteratur er begrenset, samt vektlegges og vurderes ulikt.

Vi synes det er viktig å påpeke at det er mer krevende å vurdere holdbarhet av antibiotika i løsning i en infusjonspose enn i eksempelvis elastomerpumper, fordi man må vurdere produsentuavhengig litteratur. Ved vurdering av holdbarhet i en elastomerpumpe kan man bruke produsentspesifikke holdbarhetsdata på oppbevaring i deres utstyr.

Det er fremdeles ulike vurderinger som gjøres på sykehusapotek, ofte basert på samme litteraturgrunnlag. Vi håper det blir gode dialoger og debatter i farmasøytiske fagmiljø fremover, gjerne sammen med legemiddelmyndigheter. Vi tenker også at alle involverte faggrupper bør være kjent med datagrunnlaget.

Referanser

1. Fjeld H, Vukovic M. Hvordan bør intravenøs antibiotikabehandling i hjemmet organiseres? Tidsskr Nor Legeforen 2024 Vol. 144.
2. Fjeld H, Stylianou E. Hypersensitivity reactions with prolonged infusions of β-lactams? Clin Microbiol Infect 2019; 25: 121–2.
3. Perks SJ, Lanskey C et al. Systematic review of stability data pertaining to selected antibiotics used for extended infusions in outpatient parenteral antimicrobial therapy (OPAT) at standard room temperature and in warmer climates. Eur J Hosp Pharm 2020; 27: 65–72.
4. British Society for Antimicrobial Chemopherapy (BSAC). Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy (OPAT). BSAC drug stability testing programme. https://e-opat.com/drug-stability-testing/ (Lest 25. juni 2024).
5. NHS Pharmaceutical Quality Assurance Committee. A Standard Protocol for Deriving and Assessment of Stability Part 1–Aseptic Preparations (Small Molecules). 5th ed. 2019. www.sps.nhs.uk/ (Lest 25. juni 2024).
6. Pers. medd. Seniorrådgiver, kvalitetsutredning. Direktoratet for medisinske produkter. 10. juni 2024.
7. Helsedirektoratet. Nasjonale retningslinjer. Antibiotikabruk i sykehus. www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus (Lest 16. april 2024).
8. eHåndbok. Utblandingstabell antiinfektiva til parenteral bruk til voksne. Versjon 15. Id: 146332. https://ehandboken.ous-hf.no/ (Lest 20. juni 2024).
9. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale. Cloxacillin Navamedic. www.legemiddelsok.no/ (Lest 2. august 2024).
10. Walker S, Dufour A et al. Concentration and Solution Dependent Stability of Cloxacillin Intravenous Solutions. The Canadian Journal of Hospital Pharmacy (CJHP) 1998 Vol. 51 No. 1.
11. Micromedex. Cloxacillin. Trissel’s drugs and solutions data. IV Compatibility product og IV compatibility detail. Cloxacillin sodium. (Lest 8. januar 2022).
12. Longuet P, Lecapitaine AL et al. Groupe des référents en infectiologie d’Île-de-France (GRIF). Preparing and administering injectable antibiotics: How to avoid playing God. Med Mal Infect 2016; 46: 242–68.
13. Loeuille G, D'Huart E et al. Stability Studies of 16 Antibiotics for Continuous Infusion in Intensive Care Units and for Performing Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy. Antibiotics (Basel) 2022; 11: 458.
     

    Perspektiv

    Under «Perspektiv» får innsenderen anledning til å utdype sin mening om et tema eller en sak innen legemiddelområdet som vedkommende brenner for. Innholdet bør være allmenngyldig og gjerne tankevekkende. Har du et slikt innlegg som du ønsker å dele med NFTs lesere? Send oss ditt bidrag (inntil 3000 ord) sammen med et portrettbilde av deg selv til nft@farmaceutene.no.

(Publisert i NFT nr. 6/2024 side 36-38.)